酪酸梭菌二聯(lián)活菌聯(lián)合苯巴比妥結(jié)合藍(lán)光治療早期新生兒高膽紅素血癥療效評(píng)估

葉珍珍，沈伊娜

作者單位：皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院兒科，安徽 蕪湖241001

新生兒高膽紅素血癥是指由于多種病因?qū)е赂渭?xì)胞和/或膽管對(duì)正常膽汁的分泌和/或排泄功能障礙或缺損，導(dǎo)致病兒總膽紅素增高，皮膚黃染為主要表現(xiàn)的疾病［1-2］。在我國(guó)發(fā)病率較高，嚴(yán)重者可引發(fā)對(duì)病兒的神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的損傷，即發(fā)生膽紅素性腦病的可能，有的甚至可導(dǎo)致病兒的聽力、視力改變以及神經(jīng)行為等出現(xiàn)異常的可能［3-5］。因此早期對(duì)新生兒高膽紅素血癥進(jìn)行干預(yù)和治療是十分必要的。本研究通過觀察酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合苯巴比妥片結(jié)合藍(lán)光治療在早期新生兒高膽紅素血癥中的療效評(píng)估，探討其是否更優(yōu)于其各自單獨(dú)聯(lián)合光療的治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2018年12月至2019年7月間在皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院新生兒科收治的確診為新生兒高膽紅素血癥需要光療的病兒共150 例，通過隨機(jī)數(shù)字表法分為：

試驗(yàn)組：酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合苯巴比妥片結(jié)合光療組，男嬰27例，女嬰23例；孕周（38.1±1.9）周，范圍為35～42周；體質(zhì)量（3.11±0.76）kg，范圍為2.35～4.11 kg，胎兒日齡（5.1±1.1）d，范圍為1～7 d。

對(duì)照組1：苯巴比妥片結(jié)合光療組（后面簡(jiǎn)稱苯巴比妥組），男嬰26 例，女嬰24 例；孕周（37.9±2.3）周，范圍為35～41周；體質(zhì)量（3.07±0.74）kg，范圍為2.26～3.98 kg，胎兒日齡（5.2±1.83）d，范圍為2～7 d。

對(duì)照組2：酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊結(jié)合光療組（后面簡(jiǎn)稱常樂康組），男嬰22 例，女嬰28 例；孕周（38.3±1.5）周，范圍為 36～42 周；體質(zhì)量（3.13±0.66）kg，范圍為2.73～4.05 kg，胎兒日齡（4.9±1.86）d，范圍為1～6 d。

以上每組各50例。且這三組病兒在性別、體質(zhì)量、胎齡等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病兒監(jiān)護(hù)人對(duì)研究方案簽署知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)符合第八版《兒科學(xué)》中新生兒高膽紅素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)病兒的黃疸是為感染、存在先天性膽管疾病、紅細(xì)胞酶缺陷，出現(xiàn)膽紅素性腦病或?yàn)樾律鷥喝苎纫鸬男律鷥焊吣懠t素血癥的病兒。

1.4治療方法試驗(yàn)組：給予口服酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊（山東科興生物制品有限公司，生產(chǎn)批號(hào)201811025，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020015）每次0.21 g，每日2次，聯(lián)合苯巴比妥片（上海信誼藥廠有限公司，生產(chǎn)批號(hào) 180602，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022038），按5 mg·kg-1·d-1，分2次服用并結(jié)合光療，共50例，療程5～7 d。

對(duì)照組1：只給予苯巴比妥片（上海信誼藥廠有限公司，生產(chǎn)批號(hào)180602，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022038），按5 mg·kg-1·d-1，分2次服用結(jié)合光療，共50例，療程5～7 d。

對(duì)照組2：只給予酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊（山東科興生物制品有限公司，生產(chǎn)批號(hào)201811025，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020015）每次0.21 g，每日2 次并結(jié)合光療，共50例，療程5～7 d。其中三組均為雙面光療12 h/d。

1.5數(shù)據(jù)收集本研究選擇經(jīng)皮黃疸儀對(duì)高膽紅素血癥病兒的膽紅素水平進(jìn)行檢測(cè)，無創(chuàng)效果可靠，多篇文獻(xiàn)報(bào)道其與靜脈采血結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［6-9］。操作如下。

表1 各處理組不同時(shí)間的新生兒高膽紅素血癥經(jīng)皮膽紅素水平及黃疸消退時(shí)間比較/xˉ±s

表2 三組新生兒高膽紅素血癥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例（%）

每天上午8：00—10：00由同一個(gè)兒科醫(yī)生用同一經(jīng)皮測(cè)膽紅素儀，按第1 天測(cè)病兒經(jīng)皮膽紅素的順序分別測(cè)定三組病兒的經(jīng)皮膽紅素值，分別讀取病兒額、胸及腿部3 處的經(jīng)皮膽紅素值的平均值為測(cè)量結(jié)果，并觀察是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，并做好記錄。

1.6療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［10］（1）顯效：病兒皮膚、黏膜黃疸消退，測(cè)經(jīng)皮膽紅素值＜101.2 μmol/L；（2）有效：病兒皮膚、黏膜黃疸減輕，測(cè)經(jīng)皮膽紅素值101.2～171.0 μmol/L；（3）無效：病兒皮膚、黏膜黃疸消退不理想，測(cè)經(jīng)皮膽紅素值＞171.0 μmol/L。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以xˉ±s表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較為HSD-q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用χ2分割法。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組治療前后經(jīng)皮膽紅素水平比較試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，在治療前及治療前3 天經(jīng)皮膽紅素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在第5天及以后試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組，黃疸值消退明顯加快，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較試驗(yàn)組在不良反應(yīng)上也明顯優(yōu)于對(duì)照組，住院光療過程中總發(fā)生率明顯較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3三組療效比較試驗(yàn)組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），這樣可在短時(shí)間內(nèi)控制黃疸繼續(xù)發(fā)生，極大限度避免膽紅素性腦病發(fā)生可能，且減少了光療時(shí)間，從而減輕了光療不良反應(yīng)。見表3。

3 討論

新生兒高膽紅素血癥是因膽紅素在體內(nèi)積聚引起的皮膚或其他器官黃染。由于新生兒膽紅素的代謝特點(diǎn)，約50%～60%的足月兒和80%早產(chǎn)兒會(huì)出現(xiàn)生理性黃疸，但新生兒尤其早產(chǎn)兒血腦屏障薄弱，如果觀察或治療不及時(shí)，病兒容易有發(fā)生不可逆性膽紅素性腦病的可能，多留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，重者甚至死亡［11-12］。所以，早期干預(yù)和治療新生兒高膽紅素血癥對(duì)新生兒十分重要，對(duì)病兒家庭可避免不必要的遺憾。

表3 三組新生兒高膽紅素血癥療效比較/例

新生兒光照療法是降低血清未結(jié)合膽紅素簡(jiǎn)單而有效的方法，它是將未結(jié)合膽紅素在光的作用下，轉(zhuǎn)變成水溶性的異構(gòu)體，經(jīng)膽汁和尿液排出。一般波長(zhǎng)425～475 nm 的藍(lán)光和波長(zhǎng) 510～530 nm 的綠光效果較好，但光療主要作用于皮膚淺層組織，因此欲將病兒血液中的總膽紅素降至正常往往需要一個(gè)過程，且光療過程中需要保護(hù)好病兒的雙眼、會(huì)陰及肛門部位，以免損傷視網(wǎng)膜和生殖系統(tǒng)；且光療過程中會(huì)加重水分和核黃素的丟失，需要適當(dāng)補(bǔ)充［13-15］。

苯巴比妥為長(zhǎng)效巴比妥類藥物，具有鎮(zhèn)靜、抗癲癇、抗驚厥的作用，用于治療新生兒黃疸時(shí)，主要是選用其可作為肝酶誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)肝臟微粒體葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)膽紅素于葡萄糖醛酸結(jié)合，降低血漿膽紅素濃度［16-17］。因?yàn)樾律鷥焊渭?xì)胞處理膽紅素能力差，新生兒出生時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)Y 蛋白含量極微（生后5～10 d達(dá)正常），尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDPGT）含量低（生后1 周接近正常），且活性不足（僅為正常的0%～30%），故新生兒高膽紅素血癥病兒早期使用苯巴比妥片可增加未結(jié)合膽紅素與葡萄糖醛酸的結(jié)合，縮短膽紅素在肝臟代謝的時(shí)間，從而可減少膽紅素性腦病的發(fā)生［18-19］。

酪酸梭菌二聯(lián)活菌平時(shí)主要用于各種急性非特異性感染引起的急腹瀉，抗生素、慢性肝病等多種原因引起的腸道菌群失調(diào)及相關(guān)的急慢性腹瀉和消化不良。用于治療新生兒高膽紅素血癥時(shí)主要是其可作為腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑及免疫調(diào)節(jié)劑［20-21］。因?yàn)?，新生兒出生時(shí)，其腸腔內(nèi)有β-葡萄糖醛酸苷酶，可將結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)變成未結(jié)合膽紅素，加之腸道內(nèi)缺乏細(xì)菌，導(dǎo)致未結(jié)合膽紅素的產(chǎn)生和重吸收增加，此外，胎糞約含膽紅素80～180 mg，若排泄延遲，可使其重吸收增加，而加重高膽紅素血癥的發(fā)生。而酪酸梭菌二聯(lián)活菌中的成分主要是酪酸梭菌芽孢桿菌活菌菌粉和嬰兒型雙歧桿菌活菌菌粉，其中酪酸梭菌芽孢桿菌活菌菌粉在腸道可以通過產(chǎn)生酪酸梭菌來抑制有害菌的繁殖，并且可降低腸腔內(nèi)β-葡萄糖醛酸苷酶的活性，從而阻礙非結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)化途徑；另外嬰兒型雙歧桿菌活菌菌粉進(jìn)入腸腔可產(chǎn)生B族維生素及維生素K1，從而可彌補(bǔ)病兒因光療而引起的核黃素缺乏；此外，兩者在腸道中還可大量繁殖，不僅可使病兒肝酶活性得到強(qiáng)化，使非結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化為結(jié)合膽紅素增多，且病兒排泄膽紅素的能力也得到強(qiáng)化；同時(shí)還能增加分解氧化物，可抑制有害菌并促進(jìn)腸蠕動(dòng)；最終，起到了降低病兒血清總膽紅素水平的作用［13，22-24］。

本研究將酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合苯巴比妥片結(jié)合光療，一方面增加了新生兒肝細(xì)胞處理膽紅素的能力，一方面減少腸肝循環(huán)，從而降低新生兒血清中膽紅素的水平，并且通過連用酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊和苯巴比妥片還可以減輕病兒光療過程中的腹瀉、皮疹、躁動(dòng)等不良反應(yīng)的出現(xiàn)，從而不僅縮短住院時(shí)間，提高治愈率，還有效地減少了病兒發(fā)生核黃疸的概率，值得臨床應(yīng)用。但酪酸梭菌二聯(lián)活菌本身是否與苯巴比妥本身在治療黃疸時(shí)是否存在藥物間的協(xié)同作用，尚需進(jìn)一步進(jìn)行模型試驗(yàn)加以論證。