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      琥珀酸多西拉敏有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定的方法

      2020-09-13 14:14:04喬喬余小紅許龍李娟曹陽(yáng)曹明成黃順旺
      安徽醫(yī)藥 2020年9期
      關(guān)鍵詞:鄰二甲苯西拉乙苯

      喬喬,余小紅,許龍,李娟,曹陽(yáng),曹明成,黃順旺

      作者單位:合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司,安徽 合肥230088

      琥珀酸多西拉敏,英文名稱為doxylamine succinate,化學(xué)名為N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶基)乙氧基]乙胺琥珀酸鹽,分子式為C21H28N2O5,分子量為388.46。琥珀酸多西拉敏為白色或類白色粉末,極易溶于水,易溶于乙醇、甲醇,略溶于丙酮。琥珀酸多西拉敏是乙醇類抗組胺藥,具有抗組胺作用、抗膽堿作用和顯著的鎮(zhèn)靜作用[1-10]。其適用于多種過(guò)敏性皮膚病、枯草熱、過(guò)敏性鼻炎、哮喘性支氣管炎等,也可作為催眠藥用于失眠的短期治療[11-15],國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市。

      琥珀酸多西拉敏的合成工藝中用到了有機(jī)溶劑四氫呋喃、異丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙苯和二甲苯(通常含有60%間二甲苯、14%對(duì)二甲苯、9%鄰二甲苯和17%乙苯),這些殘留溶劑水平高于安全值時(shí),就會(huì)對(duì)人體或環(huán)境產(chǎn)生危害,所以需要開(kāi)發(fā)出檢出限定量限低、靈敏度專屬性強(qiáng)、精密度準(zhǔn)確度高的琥珀酸多西拉敏殘留溶劑的檢測(cè)方法。

      在 USP40[16]、EP9.0[17]和 BP2016[18]的琥珀酸多西拉敏原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,均未收錄其殘留溶劑的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。本研究于2016 年7 月至2017 年6 月參照人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)對(duì)有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定的指導(dǎo)原則[19]、中國(guó)藥典收錄的殘留溶劑測(cè)定法及藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則[20],建立了琥珀酸多西拉敏原料殘留溶劑測(cè)定方法并進(jìn)行了方法驗(yàn)證。

      1 儀器與試劑

      GC-2010plus氣相色譜儀(日本島津),島津火焰離子化檢測(cè)器(FID),Labsolutions DB版色譜數(shù)據(jù)工作站,AG135型雙量程電子天平(梅特勒·托利多)。

      琥珀酸多西拉敏原料中試樣品3批(20190301、20190302、20190303)均為自制樣品;二甲基亞砜(DMSO)為色譜純,甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、乙苯、對(duì)二甲苯、間二甲苯、鄰二甲苯均為分析純,水為超純水,其他試劑均為分析純。

      2 方法與結(jié)果

      2.1溶液的制備取本品約0.2 g,精密稱定,置20 mL量瓶中,加70%DMSO溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。精密稱取甲基叔丁基醚500 mg,四氫呋喃72 mg,乙酸乙酯500 mg,異丙醇500 mg,乙苯37 mg,對(duì)二甲苯30 mg,間二甲苯130 mg,鄰二甲苯20 mg,置同一50 mL 量瓶中,加DMSO 溶解并稀釋至刻度,搖勻;再精密量取適量,加70%DMSO溶解并稀釋制成每1 毫升中約含甲基叔丁基醚50 μg,四氫呋喃7.2 μg,乙酸乙酯50 μg,異丙醇50 μg,乙苯3.7 μg,對(duì)二甲苯3.0 μg,間二甲苯13.0 μg,鄰二甲苯2.0 μg 的溶液,作為混合對(duì)照品溶液。精密量取上述溶液各10 mL置頂空瓶中,密封,頂空進(jìn)樣1 mL,分別注入氣相色譜儀,記錄色譜圖,考察各溶劑峰的分離度。

      2.2色譜條件及系統(tǒng)適用性采用氣相色譜法,按照殘留溶劑測(cè)定法[20]測(cè)定。以聚乙二醇(或極性相近)為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱;起始溫度為35 ℃,維持10 min,以每分鐘10 ℃的速率升溫至50 ℃,維持15 min,再以每分鐘40 ℃的速率升溫至220 ℃,維持15 min;進(jìn)樣口溫度為200 ℃;檢測(cè)器FID溫度為250 ℃;頂空瓶平衡溫度為85 ℃,平衡時(shí)間為30 min。精密量取按“2.1”項(xiàng)下方法制備的系統(tǒng)適用性溶液10 mL 置頂空瓶中,密封,頂空進(jìn)樣1 mL,注入氣相色譜儀,記錄色譜圖,如圖1 所示。系統(tǒng)適用性溶液中,各溶劑峰分離度均>1.5,理論塔板數(shù)均大于2 000,符合要求。

      圖1 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)毛細(xì)管氣相色譜圖

      2.3定量限、檢測(cè)限、線性范圍精密稱取甲基叔丁基醚500 mg、四氫呋喃72 mg、乙酸乙酯500 mg、異丙醇500 mg、乙苯217 mg、對(duì)二甲苯217 mg、間二甲苯217 mg、鄰二甲苯217 mg,加DMSO溶解并稀釋至20 mL,搖勻;精密量取1 mL用DMSO溶解并稀釋至50 mL,搖勻,作為混合對(duì)照品貯備液;用70%DMSO 稀釋以測(cè)定各成分的定量限與檢測(cè)限。精密量取混合對(duì)照品貯備液 0.5、1.0、2.0、3.0、6.0 mL,分別置20 mL量瓶中,各加70%DMSO稀釋至刻度,搖勻,作為線性溶液(1)、(2)、(3)、(4)、(5)。分別精密量取定量限溶液和線性溶液10 mL置頂空瓶中,密封,頂空進(jìn)樣1 mL,記錄色譜圖。以各成分的峰面積為縱坐標(biāo)(Y),濃度為橫坐標(biāo)(X),進(jìn)行線性回歸,結(jié)果見(jiàn)表1。各溶劑在所考察的濃度范圍內(nèi)均具有良好線性,相關(guān)系數(shù)r為0.999 0~0.999 5。

      表1 琥珀酸多西拉敏殘留溶劑定量限、檢測(cè)限與線性

      2.4精密度與準(zhǔn)確度精密度:按“2.1”項(xiàng)下方法制備供試品6份,在“2.2”色譜條件下,以氣相色譜儀進(jìn)行測(cè)定,計(jì)算各有機(jī)殘留溶劑含量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)。6份樣品中,單個(gè)殘留溶劑含量的RSD均<10%。

      準(zhǔn)確度:精密量取混合對(duì)照品貯備液,加入供試品中,制成含各已知雜質(zhì)為限度的80%、100%、120%的回收率樣品,進(jìn)樣分析,記錄色譜圖,計(jì)算各殘留溶劑回收率。8種殘留溶劑的平均加樣回收率在99.1%~101.6%,RSD均<5%。

      2.5溶液穩(wěn)定性按“2.1”項(xiàng)下制備混合對(duì)照品溶液,25℃放置,并于0、2、4、6、8、12、24 h 分別取樣進(jìn)樣分析,記錄色譜圖。計(jì)算得混合對(duì)照品溶液中單個(gè)殘留溶劑峰面積的RSD均小于10%,表明混合對(duì)照品溶液放置在室溫條件下24 h內(nèi)是穩(wěn)定的。

      2.6耐用性通過(guò)分別調(diào)整色譜條件中的進(jìn)樣口溫度±5 ℃、檢測(cè)器溫度±5 ℃、載氣流速±0.05 mL/min及更換不同品牌色譜柱,考察混合對(duì)照品溶液中各殘留溶劑峰之間分離度的情況。結(jié)果表明,進(jìn)樣口溫度、檢測(cè)器溫度、載氣流速及更換不同品牌色譜柱等參數(shù)的調(diào)整對(duì)測(cè)定結(jié)果基本不會(huì)產(chǎn)生影響,方法的耐用性良好。

      表2 琥珀酸多西拉敏中試批原料殘留溶劑毛細(xì)管氣相色譜法檢測(cè)結(jié)果/%

      2.7樣品測(cè)定按上述已確定的色譜條件及方法,對(duì)3批琥珀酸多西拉敏中試批原料進(jìn)行殘留溶劑測(cè)定,按外標(biāo)法計(jì)算供試品溶液中有機(jī)殘留溶劑含量。結(jié)果見(jiàn)圖2 與表2 所示,各批次樣品殘留溶劑量均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

      圖2 琥珀酸多西拉敏中試批原料殘留溶劑檢測(cè)毛細(xì)管氣相色譜圖

      3 討論

      琥珀酸多西拉敏易溶于水,但水直接進(jìn)樣對(duì)毛細(xì)管柱存在損害,且以水作溶劑時(shí)色譜峰形及分離度均明顯不佳,因此選擇有機(jī)溶劑作溶媒。琥珀酸多西拉敏在DMSO 中溶解度較大,且沸點(diǎn)較高;在本研究色譜條件下,溶劑出峰位置在所有待測(cè)組分之后,對(duì)測(cè)定結(jié)果無(wú)干擾,故選用70%DMSO為溶劑并采用頂空進(jìn)樣方式,選用強(qiáng)極性的氣相毛細(xì)管柱(聚乙二醇為固定相)作分析柱,結(jié)果表明,各殘留溶劑之間均能達(dá)到較好的分離。

      國(guó)內(nèi)外琥珀酸多西拉敏的生產(chǎn)工藝不同,應(yīng)根據(jù)各國(guó)生產(chǎn)的實(shí)際情況制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)證明,本研究建立的色譜方法操作簡(jiǎn)便,能較好地分離8 種殘留溶劑,且靈敏度高,專屬性、重現(xiàn)性均較好,尚未見(jiàn)其他文獻(xiàn)報(bào)道。本方法能夠準(zhǔn)確測(cè)定琥珀酸多西拉敏中有機(jī)溶劑殘留量,為琥珀酸多西拉敏原料質(zhì)量控制提供試驗(yàn)依據(jù)。

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