多項(xiàng)炎癥感染指標(biāo)在新型冠狀病毒肺炎中的變化及鑒別診斷價(jià)值

張艷 高錦 徐愛芳 辜愷龍 薛立芝 劉芳

2019年12月新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）暴發(fā)，臨床上根據(jù)流行病學(xué)史、臨床癥狀、外周血WBC檢查、影像學(xué)檢查和病原體檢測等臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[1]。病原體檢測仍然是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，包括實(shí)時(shí)熒光RT-PCR和病毒基因測序，但檢測耗時(shí)長且生物安全要求三級(jí)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。因此，找到合適、簡便的血液學(xué)參數(shù)作為該病早期篩查指標(biāo)有一定的臨床意義。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)中將“發(fā)病早期外周血WBC正常或減低，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少”作為臨床診斷COVID-19或疑似COVID-19的重要依據(jù)[1]，可見血液常規(guī)檢查在本病診斷中具有極其重要的意義。筆者對(duì)COVID-19患者及同期其他病毒性肺炎患者初診時(shí)的血液檢測結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，以求尋找簡便、快速的血液學(xué)參數(shù)作為早期篩查指標(biāo)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2020年1月22日至2月18日本院住院且經(jīng)病毒核酸檢測聯(lián)合胸部CT檢查確診為COVID-19患者90例，男 41例，女 49例，年齡 4耀88（41.9依17.38）歲。選取同期發(fā)熱門診就診的其他病毒性肺炎患者49例作為對(duì)照組，男26例，女23例，年齡19耀92（36.2依15.01）歲；其中甲型流行性感冒伴肺炎22例，乙型流行性感冒伴肺炎3例，水痘伴肺炎23例，風(fēng)疹伴肺炎1例。COVID-19診斷符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第五版）[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為病毒核酸檢測陽性且經(jīng)胸部CT檢查證實(shí)。流行性感冒診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《流行性感冒診斷與治療指南（2011版）》[圓]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）流行性感冒病毒核酸檢測陽性；（2）流行性感冒病毒快速抗原檢測陽性（膠體金法）；（3）水痘、風(fēng)疹病毒核酸檢測陽性；（4）胸部CT檢查結(jié)果提示肺炎。兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集所有患者入院時(shí)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果，采用Sysmex XE-5000全自動(dòng)血球分析儀（希森美康公司日本）。根據(jù)血細(xì)胞參數(shù)計(jì)算系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)，包括中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）、血小板淋巴細(xì)胞比值（plateletto-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值（lym原phocyte to monocyte ratio，LMR）和系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)[（systemic immune-inflammation index，SII），中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞伊血小板]。同時(shí)收集炎癥感染指標(biāo)如C-反應(yīng)蛋白（CRP，Quik Read go CRP分析儀，上?；骺萍加邢薰荆?，血清淀粉樣蛋白A（SAA，SAA膠體金法定量試劑盒，奧普生物醫(yī)藥有限公司）以及Fib，CS5100全自動(dòng)血凝分析儀，日本希森美康公司)水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。各指標(biāo)對(duì)COVID-19的診斷效能采用ROC曲線，AUC＜0.5，無診斷價(jià)值；0.5＜AUC＜0.7，診斷效能一般；AUC＞0.7，中等診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)及常用感染性指標(biāo)檢測結(jié)果的比較 COVID-19患者PLT結(jié)果較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、SAA以及Fib檢測結(jié)果較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見表 1。

2.2 兩組患者系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)檢測結(jié)果的比較COVID-19組LMR水平較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他指標(biāo)在兩組患者間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 相關(guān)炎癥指標(biāo)在COVID-19患者中的診斷價(jià)值 根據(jù)上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果選取兩組患者中有差異的指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析其對(duì)COVID-19的診斷價(jià)值，見圖1。

由圖 1可見，LMR AUC 為 0.742（P＜0.05），中等診斷價(jià)值；PLT AUC 為0.699，診斷效能一般；MO、CRP、SAA、Fib AUC均＜0.5，無診斷價(jià)值。LMR取約登指數(shù)最大時(shí)界值2.1作為cut-off值，其診斷靈敏度為0.833，特異度為0.613；PLT取約登指數(shù)最大時(shí)界值200作為cutoff值，其診斷靈敏度為0.533，特異度為0.796。

表1 兩組患者外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)及常用感染性指標(biāo)檢測結(jié)果的比較

表2 兩組患者系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)檢測結(jié)果的比較

圖1 相關(guān)炎癥指標(biāo)診斷新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的ROC曲線

3 討論

COVID-19作為突發(fā)公共衛(wèi)生事件，傳染性強(qiáng)，傳播迅速，正威脅著全球人民的健康。其中小部分新冠病毒感染患者可迅速出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），急性呼吸衰竭、凝血功能障礙等[3]。早發(fā)現(xiàn)、早隔離、早診斷、早治療對(duì)于新型冠狀病毒的預(yù)防和控制至關(guān)重要，病毒核酸檢測是目前確診COVID-19感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但因耗時(shí)、試劑質(zhì)量以及對(duì)檢測實(shí)驗(yàn)室生物安全的高要求等因素影響，在新冠病毒篩查方面有一定不足之處，尤其在部分臨床癥狀明顯，影像學(xué)結(jié)果顯示新冠病毒感染可能的患者中核酸檢測結(jié)果陰性，為此受到詬病。

一系列炎癥反應(yīng)細(xì)胞和免疫信號(hào)分子與病毒感染發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中包括Ne、LYM、MO等。亦即疾病早期病毒的復(fù)制常會(huì)影響到血液中各種血細(xì)胞的變化[4]，本研究通過檢測本院收治確診的COVID-19患者及同期入院的其他病毒性肺炎患者血常規(guī)、炎癥感染指標(biāo)，并利用血常規(guī)檢測結(jié)果計(jì)算系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，分析各指標(biāo)在兩組患者中表達(dá)的差異，以期選取有價(jià)值的血液學(xué)指標(biāo)用作COVID-19患者的早期篩查。血常規(guī)檢測結(jié)果顯示，COVID-19確診患者與其他病毒性肺炎患者的WBC正?；蚪档?，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較正常參考范圍均降低，其機(jī)制可能是病毒進(jìn)入人體后大量破壞淋巴細(xì)胞，特別是T淋巴細(xì)胞，造成機(jī)體細(xì)胞免疫功能急劇下降，但兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而COVID-19患者單核細(xì)胞計(jì)數(shù)低于其他病毒性肺炎患者，PLT高于其他病毒性肺炎患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在COVID-19患者鑒別診斷中除PLT外，也需關(guān)注單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。

SAA、CRP及Fib均是由肝臟細(xì)胞合成的急性時(shí)相蛋白，CRP是目前臨床應(yīng)用廣泛的感染指標(biāo)之一[5]。正常情況下，機(jī)體內(nèi)SAA水平較低，而機(jī)體受到病毒、細(xì)菌、支原體、衣原體等感染時(shí)，SAA大量分泌進(jìn)入血液，且半衰期短，病毒恢復(fù)期迅速下降，因此對(duì)于病毒性感染，SAA可作為感染指標(biāo)[6]。本研究結(jié)果顯示兩組患者CRP與SAA水平均出現(xiàn)不同程度的升高，但COVID-19患者CRP、SAA水平均顯著低于其他病毒性肺炎患者組，可能與新型冠狀病毒潛伏期長，發(fā)病隱匿以及本院收治的多為輕癥COVID-19患者有關(guān)。Fib不僅能參與機(jī)體血液凝固機(jī)制，還參與機(jī)體的免疫活性及某些炎癥過程。本研究中COVID-19患者Fib檢測結(jié)果升高程度不及其他病毒性肺炎患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示可關(guān)注肺炎患者凝血功能中Fib指標(biāo)變化程度以鑒別COVID-19感染與其他病毒感染。

NLR、PLR及LMR已在多種炎癥性疾病和腫瘤中被證實(shí)具有診斷和預(yù)后評(píng)估價(jià)值[7-8]。在其他呼吸系統(tǒng)疾病的診斷與預(yù)測中的報(bào)道也較多見，如哮喘[9]、慢性阻塞性肺炎[10]，本研究顯示，COVID-19患者組除LMR比值高于其他病毒性肺炎患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余指標(biāo)在兩組患者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，另據(jù) ROC曲線分析，結(jié)果顯示LMR對(duì)COVID-19的診斷，AUC可達(dá)0.742，表明LMR可用于COVID-19患者的輔助診斷及與其他病毒性肺炎的鑒別診斷。

綜上所述，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLT、SAA、CRP、Fib 以及LMR對(duì)于COVID-19患者的輔助診斷及與其他病毒性肺炎的鑒別診斷有一定的臨床意義，其中LMR的診斷價(jià)值尤為顯著，且LMR只需依據(jù)血常規(guī)檢測結(jié)果便可計(jì)算，方法簡單、快速、成本低，作為COVID-19早期篩查血液學(xué)指標(biāo)有一定應(yīng)用前景。