雷公藤多苷片治療腎臟移植術(shù)后服用西羅莫司出現(xiàn)蛋白尿的臨床研究

田 園，劉映紅

目前腎移植手術(shù)已經(jīng)成為腎衰竭病人首選的治療措施，近期存活率顯著升高[1]。腎臟移植術(shù)后需要抑制急性排斥反應(yīng)，西羅莫司屬于新型免疫抑制劑，與其他免疫抑制劑比，具有腎毒性低、抗腫瘤等優(yōu)勢(shì)，延長(zhǎng)了移植腎的長(zhǎng)期存活時(shí)間[2]。然而，并非所有病人服用西羅莫司均能取得較好的治療效果，周靜怡等[3]報(bào)道西羅莫司與術(shù)后蛋白尿的出現(xiàn)相關(guān)，提示移植腎功能在逐步減退。對(duì)于腎移植術(shù)后蛋白尿的治療，臨床認(rèn)可的是采用腎素-血管緊張素-醛固酮阻斷劑，可較好地控制蛋白尿，但仍存在可提高的空間。雷公藤屬于衛(wèi)茅科植物，是具有免疫抑制作用的中藥之一，臨床多用于腎臟疾病、自身免疫性疾病等。隨著制劑類型的改進(jìn)，雷公藤多苷從雷公藤中提取精制而成，在降低腎移植術(shù)后蛋白尿的同時(shí)，不良反應(yīng)明顯減少[4]。本研究擬進(jìn)一步驗(yàn)證雷公藤多苷對(duì)腎臟移植術(shù)后服用西羅莫司出現(xiàn)蛋白尿的臨床療效及安全性?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年8月至2017年12月接受西羅莫司治療的尸腎移植受者214例，共計(jì)68例病人腎臟移植術(shù)后服用西羅莫司出現(xiàn)蛋白尿(>1.5 g/24 h)。本研究在醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)監(jiān)督下進(jìn)行，病人簽訂用藥同意書，配合整個(gè)研究過程。68例中男51例，女17例；年齡26～57歲；原發(fā)疾?。郝阅I小球腎炎45例，高血壓性腎病12例，多囊腎腎病6例，其他5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照《中國(guó)活體供腎移植臨床指南(2016版)》[5]，1周內(nèi)連續(xù)2次蛋白尿，無尿路感染；(2)意識(shí)清楚，配合檢查及治療，未行血液凈化。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在心、腦血管、肝等原發(fā)病，或出血傾向；(2)因輸尿管梗阻、返流、腎血管狹窄等致腎功能損害；(3)存在腎急慢性排斥反應(yīng)；(4)藥物及食物過敏，精神病史；(5)正在參與其他研究。按治療方案的不同、隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各34例，2組間基本資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 2組病人一般資料比較

1.2 治療方案 設(shè)計(jì)本次研究方案及思路后，68例腎臟移植術(shù)后服用西羅莫司出現(xiàn)蛋白尿病人，均行相關(guān)檢查，按治療方案的不同、隨機(jī)分為2組，并簽訂用藥同意書。2組均參照《中國(guó)腎移植受者免疫抑制治療指南2016版》[6]和《中國(guó)腎移植排斥反應(yīng)臨床診療指南(2016版)》[7]，基于“三聯(lián)”免疫抑制方案(西羅莫司、霉酚酸酯和激素)，采用纈沙坦治療，纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217，規(guī)格：80 mg，7粒)口服，每天80 mg，1周后增加劑量為每天160 mg，將血壓控制在135/85 mmHg。對(duì)照組采用環(huán)磷酰胺治療，注射用環(huán)磷酰胺(山西普德藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023686)1 000 mg+0.9%氯化鈉溶液250 mL靜脈滴注，每月1次；觀察組采用雷公藤多苷片治療(湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z43020138，10 mg，100片)口服，每天40～60 mg，持續(xù)6個(gè)月。2組治療期間保證低鹽低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)飲食。

1.3 尿液指標(biāo)測(cè)定 收集尿液標(biāo)本，移液器取上清液即可檢測(cè)，凍存于-20 ℃/-80 ℃冰箱內(nèi)，避免反復(fù)凍融，確保樣本清潔且無交叉污染，采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測(cè)定尿α1-微球蛋白(α1-MG)、β2-微球蛋白(β2-MG)數(shù)值，上海恪敏生物科技有限公司提供ELISA試劑盒；采用免疫比濁法測(cè)定尿微量白蛋白(MAU)數(shù)值，桂林英美特生物技術(shù)有限公司提供測(cè)定試劑盒。收集治療前和治療后24 h內(nèi)排出的所有尿液，不必限制水分和進(jìn)食量，早上8時(shí)應(yīng)把膀胱內(nèi)的尿排清并棄去，開始計(jì)時(shí)，把24 h所排出的尿全部貯存在一容器內(nèi)，測(cè)定24 h蛋白尿數(shù)值，儀器為貝克曼庫爾特AU5800型系列全自動(dòng)生化分析儀。

1.4 血液生化指標(biāo)測(cè)定 收集空腹肘靜脈血5 mL，常規(guī)抗凝、離心、分離后，凍存于-20 ℃/-80 ℃冰箱內(nèi)，避免反復(fù)凍融，確保樣本清潔且無交叉污染，測(cè)定血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等數(shù)值。

1.5 臨床治療效果評(píng)價(jià) 治療結(jié)束后進(jìn)行隨訪，以評(píng)價(jià)臨床治療效果，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)(24 h蛋白尿定量)和臨床癥狀改善程度，參照高渝等[8]文獻(xiàn)定制評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全改善:臨床癥狀消失或基本消失，蛋白尿轉(zhuǎn)陰性，或24 h蛋白尿定量正常，腎功能正常；顯著改善:臨床癥狀顯著減輕，尿常規(guī)檢查蛋白減少，或24 h蛋白尿定量減少≥40%，腎功能正常；部分改善:臨床癥狀部分減輕，尿常規(guī)檢查蛋白減少，或24 h蛋白尿定量減少<40%，腎功能有改善；無改善:臨床癥狀及上述生化指標(biāo)無改善，或加重。以完全改善、顯著改善、部分改善病人所占比例之和記為總改善率。

1.6 安全性分析 治療期間密切關(guān)注病情變化，記錄不良反應(yīng)事件，包括胃腸道反應(yīng)(惡心、食欲不振等)、皮疹、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞降低等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 尿液指標(biāo)比較 治療前，2組病人各尿液指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人各尿液指標(biāo)均顯著降低(P<0.01)，且觀察組尿α1-MG、β2-MG、24 h蛋白尿顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 治療前和治療6個(gè)月后尿液指標(biāo)測(cè)定比較

2.2 血液生化指標(biāo)測(cè)定 與治療前比較，2組治療6個(gè)月后血清Scr、BUN、TG、ALT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后2組間比較血清Scr、BUN、TG、ALT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 治療前和治療6個(gè)月后血液生化指標(biāo)測(cè)定比較

2.3 臨床治療效果比較 2組病人的臨床療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

2.4 安全性分析 2組病人均獲得隨訪，無病例脫落。治療期間2組病人均能耐受治療方案，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率32.35%(11/34)，其中胃腸道反應(yīng)7例(5例惡心、2例食欲不振)，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，白細(xì)胞降低1例，1例持續(xù)高血鉀>5.5 mmol/L，停用纈沙坦后緩解；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率29.41%(10/34)，其中胃腸道反應(yīng)8例(4例惡心、4例食欲不振等)，轉(zhuǎn)肝酶升高1例，皮疹1例，經(jīng)對(duì)癥治療后，病情未進(jìn)一步加重；2組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.07，P>0.05)。

表4 2組病人臨床治療效果比較[ n；百分率(%)]

3 討論

我國(guó)是一個(gè)腎臟疾病大國(guó)，慢性腎臟疾病的基礎(chǔ)人數(shù)較多，所致終末期腎臟疾病的病人也增多，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，更多的病人傾向于腎移植手術(shù)治療，提高短期預(yù)后。如何延長(zhǎng)長(zhǎng)期存活率、維持腎功能也是一個(gè)醫(yī)學(xué)關(guān)注點(diǎn)[9]。盡管西羅莫司具有低于其他免疫抑制劑的腎毒性，能很好地抑制腎急慢性排斥反應(yīng)，但也有文獻(xiàn)[10]報(bào)道腎移植受者應(yīng)用西羅莫司后出現(xiàn)蛋白尿，發(fā)生率29.5%。蛋白尿的出現(xiàn)是移植腎損傷的評(píng)估指標(biāo)之一，伴隨腎功能損傷，成為移植腎術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道術(shù)后蛋白尿定量、持續(xù)時(shí)間與移植腎功能損傷，甚至失功的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，每當(dāng)?shù)鞍啄蛟黾?00 mg，移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)都極大增加[11]。目前臨床防治措施為合理調(diào)節(jié)飲食、控制血脂以及激素和免疫抑制劑，來減輕腎臟固有細(xì)胞的漸進(jìn)性損傷，然而療效不盡如人意[12]。且通過僅調(diào)整免疫抑制方案，在治療蛋白尿方面，效果也難令人滿意。近年來，中醫(yī)藥在治療蛋白尿方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為腎臟移植術(shù)后因西羅莫司蛋白尿的治療提供了前景。

腎臟移植術(shù)后服用西羅莫司出現(xiàn)蛋白尿的機(jī)制十分復(fù)雜，由多種因素共同作用所致，免疫性與非免疫性因素在蛋白尿發(fā)病過程中具有重要性。王沫等[13]認(rèn)為西羅莫司維持腎小球足細(xì)胞完整性調(diào)節(jié)途徑的影響是蛋白尿發(fā)生的重要機(jī)制。持續(xù)性蛋白尿?qū)σ浦参锏拈L(zhǎng)期存活具有不利影響，蛋白質(zhì)降解產(chǎn)物可間接或直接促進(jìn)腎小管間質(zhì)的纖維化和腎萎縮，尿白蛋白排泄率越高，腎小球?yàn)V過率下降越快，腎功能損傷越大[14]。雷公藤多苷作為一種免疫抑制劑，以環(huán)氧二萜內(nèi)酯類為主成分，20世紀(jì)80年代開始應(yīng)用于腎小球腎炎的治療，之后不斷拓展到腎移植術(shù)后蛋白尿的治療，其具有獨(dú)特免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，抗腎小球基膜炎癥、抗增殖作用，亦有抗移植物反應(yīng)和抑制性細(xì)胞的作用[15]。有學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可增加腎小球足細(xì)胞裂孔膜蛋白的表達(dá)，修復(fù)足突細(xì)胞損傷，可能是減少蛋白尿的主要機(jī)制。

腎移植術(shù)后腎臟固有細(xì)胞的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，腎功能隨結(jié)構(gòu)而變化，故蛋白尿定量成為早期發(fā)現(xiàn)腎損害敏感、可靠的指標(biāo)之一[17]。通過蛋白尿的定量，可較為準(zhǔn)確地判斷病情變化。馮小芳等[18]發(fā)現(xiàn)，與非腎移植病人比較，腎移植術(shù)后病人尿MAU、α1-MG、β2-MG均不同程度減少，尿α1-MG的出現(xiàn)作為腎近曲小管受損的指標(biāo)之一，其變化先于臨床病理改變；尿MAU是反映腎小球功能的主要指標(biāo)，較蛋白尿定性及Scr的改變更為敏感。本次研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)雷公藤多苷片治療后尿α1-MG、β2-MG、24 h蛋白尿數(shù)值較低，且臨床療效顯著升高，證明了其臨床治療的有效性，但MAU差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外關(guān)于雷公藤多苷應(yīng)用的安全性，臨床多關(guān)注于白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)及感染，尤其聯(lián)用其他免疫抑制劑時(shí)，與劑量、療程相關(guān)[19]。本次研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)雷公藤多苷片治療后無明顯肝腎損傷，僅存在1例轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)對(duì)癥治療后，病情未進(jìn)一步加重，以胃腸道反應(yīng)為主，說明了雷公藤治療西羅莫司所致蛋白尿較為安全，對(duì)移植腎臟起保護(hù)作用，但本研究在某些方面有限制，仍需進(jìn)一步深入研究。