骨質(zhì)疏松癥人群血清衰老相關(guān)基因的研究

萬璐 鄭稼

【摘要】骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)重大的社會公共衛(wèi)生問題，隨著世界人口的老齡化現(xiàn)象而日益普遍。與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折通常會導(dǎo)致發(fā)病率，死亡率以及相關(guān)的社會和經(jīng)濟(jì)成本顯著增加。隨著相關(guān)研究進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)其與老年衰老密切相關(guān)，其中又與衰老基因SIRT1與PGC-1α的關(guān)系密切。

【關(guān)鍵詞】骨質(zhì)疏松癥，血清，衰老基因

【中圖分類號】R ?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ?【文章編號】2026-5328（2020）11-058-02

1 ?骨質(zhì)疏松的診斷與分期

評估骨質(zhì)疏松癥的最終目標(biāo)是評估現(xiàn)有骨量，基于該臨床評估確定骨折風(fēng)險(xiǎn)以及做出適當(dāng)治療干預(yù)的決策。基于雙能X線吸收檢測法（Dual energy X-ray absorptionmetry DXA）測量的結(jié)果是目前認(rèn)可最多的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。評估現(xiàn)有骨量，根據(jù)該臨床評估確定骨折風(fēng)險(xiǎn)以及做出適當(dāng)?shù)闹委煾深A(yù)措施的決策。目前通用的骨質(zhì)疏松癥診斷指標(biāo)是DXA測量的骨密度結(jié)果。使用雙能X射線骨密度檢測器在前后位置檢測股骨近端和腰椎的BMD。獲得BMD和T值：（1）T≥-1.0，正常（2）-2.5 <T <-1.0，骨量減少;（3）T≤-2.5，OP。

2 ?流行病學(xué)

骨質(zhì)疏松癥是一種與衰老和年齡密切相關(guān)的骨骼疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國人口總數(shù)中的15.5%為60歲以上的老年人，其中65歲以上的約占總?cè)丝跀?shù)的10.1%，是全球老年人數(shù)量最多的國家之一。隨著人口結(jié)構(gòu)進(jìn)一步的失調(diào)，據(jù)粗略估算我國骨質(zhì)疏松癥患者在2016年已經(jīng)接近1.5億余人口。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年在主要用于治療骨質(zhì)疏松性骨折的醫(yī)療費(fèi)用，呈倍數(shù)的增長[2，3]。

3 ?骨質(zhì)疏松與衰老的關(guān)系

骨質(zhì)疏松是一種老年性的疾病，骨質(zhì)疏松及其所帶來的骨折及其他系統(tǒng)疾病的影響，未來對我國現(xiàn)行社會醫(yī)療機(jī)構(gòu)造成巨大的壓力。隨著年齡的增長，人體的各方面機(jī)能下降，對老年人的健康構(gòu)成了巨大的危險(xiǎn)，積極地干預(yù)衰老的進(jìn)程，實(shí)現(xiàn)健康老齡化，結(jié)合國內(nèi)外抗衰老研究的最新成果，包括中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，絕對是正確可行的醫(yī)學(xué)方向。尤其是近些年來，在對衰老相關(guān)基因調(diào)控中發(fā)現(xiàn)SIRT1與PGC-1α與骨骼系統(tǒng)分化及代謝密切相關(guān)[4，5]。

4 ?臨床表現(xiàn)

骨質(zhì)疏松的早期臨床表現(xiàn)可無明顯癥狀，或僅僅表面為一種與衰老伴行無癥狀的體力下降，活動(dòng)量減少。隨著病情的緩慢發(fā)展，體內(nèi)的骨量不斷丟失，開始出現(xiàn)腰背部的疼痛或其他部位骨骼疼痛，絕大數(shù)患者都是以疼痛為首發(fā)癥狀。在老年長期骨質(zhì)疏松患者身上，可出現(xiàn)脊柱變形，導(dǎo)致不同程度的駝背或者身高變矮。很多骨折疏松患者本身并沒有任何特殊表現(xiàn)，只有當(dāng)患者出現(xiàn)骨折后可被發(fā)現(xiàn)診斷為骨質(zhì)疏松癥，其骨折的原因常常為輕微的暴力或者摔倒所致。近年來，在心理方面的變化是很多骨質(zhì)疏松患者常見的表現(xiàn)，伴隨著生活質(zhì)量的下降，活動(dòng)行走的不便，很多老年人出現(xiàn)焦慮、恐懼抑郁等心理癥狀，給患者本身及家庭帶來巨大的負(fù)擔(dān)，這種表現(xiàn)在骨質(zhì)疏松骨折后患者更為明顯，也逐漸的引起了必要的重視與關(guān)注。

5 ?骨質(zhì)疏松與衰老基因的相互關(guān)系

已知有七個(gè)哺乳動(dòng)物的sirtuins（SIRT1-7）SIRT1通過組蛋白和非組蛋白的去?；?去乙酰化作用來調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)SIRT1使組蛋白H3，H4和H1脫乙?；?，但還修飾了50多種非組蛋白蛋白，包括轉(zhuǎn)錄因子，例如p53，核因子-κB（NF-κB）和FoxO[6，7]。過去的十年相關(guān)動(dòng)物研究表明，SIRT1除了（或可能是）其在長壽中的作用之外，還調(diào)節(jié)骨骼重塑。SIRT1至少部分通過成骨細(xì)胞生成和破骨細(xì)胞生成的細(xì)胞自主調(diào)節(jié)發(fā)揮其作用。這些發(fā)現(xiàn)是一致的在體外實(shí)驗(yàn)中：SIRT1已被證明可通過其對NFκB的負(fù)調(diào)控和對FOXO轉(zhuǎn)錄因子的正調(diào)控來抑制破骨細(xì)胞分化。并促進(jìn)成骨細(xì)胞承諾刺激β-catenin，F(xiàn)OXO和RUNX2活性來促進(jìn)/分化和抑制PPARγ。SIRT1是骨重塑的營養(yǎng)敏感調(diào)節(jié)因子。同樣，SIRT1的藥理激活作用已被反復(fù)證明能增加小鼠的骨量，因此，希望這些發(fā)現(xiàn)能夠被轉(zhuǎn)化為更好地治療人類骨質(zhì)疏松的療法。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）共激活因子1-α（PGC-1α）最初是在棕色脂肪中介導(dǎo)的，通過充當(dāng)調(diào)節(jié)熱原性基因表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄共激活因子，它是骨骼肌，肝，腦和心臟生物發(fā)生和氧化代謝的主要調(diào)節(jié)劑[8]。PGC-1α失調(diào)與胰島素抵抗和心肌病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在介導(dǎo)富含線粒體的細(xì)胞中對抗活性氧（ROS）產(chǎn)生和炎癥的防御中，它也是關(guān)鍵角色。使用敲除小鼠模型進(jìn)行的遺傳研究表明，PGC-1α是誘導(dǎo)生熱基因所必需的，而不是棕色脂肪分化所必需的。據(jù)報(bào)道，PGC-1α可預(yù)防骨骼肌衰老并激活肌肉脂質(zhì)的脂肪生成。我們發(fā)現(xiàn)PGC-1α的水平隨著骨組織的衰老而降低。盡管PGC-1α充當(dāng)與成脂主調(diào)節(jié)劑PPARγ相關(guān)的共激活因子，我們發(fā)現(xiàn)PGC-1α的喪失會以成骨為代價(jià)促進(jìn)SSC的成脂分化[9]。PGC-1α的間充質(zhì)細(xì)胞特異性缺失促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥的骨丟失和MAT積累。相比之下，PGC-1α的誘導(dǎo)減弱了骨質(zhì)疏松癥的脂肪形成轉(zhuǎn)移并促進(jìn)了骨形成[10]。

6 ?結(jié)論

通過在骨髓間充質(zhì)細(xì)胞，成骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞以及可能的激素信號通路中發(fā)揮作用，SIRT1可抵消通常隨著年齡增長而發(fā)生的骨骼重塑失衡?？紤]到它作為抗衰老基因的作用，也許并不令人驚訝。因此，靶向SIRT1的藥物可以提供一種微調(diào)重塑過程的方法，而不是將其關(guān)閉，從而可以為更有效和更有針對性的治療鋪平道路。實(shí)際上，治療骨質(zhì)疏松癥（一種典型的衰老相關(guān)疾?。┑墓πЭ赡苁荢IRT1藥物可能發(fā)揮更廣泛的作用來延緩衰老過程本身的第一個(gè)跡象。PGC-1α的丟失會增強(qiáng)骨骼老化中的骨丟失和骨髓脂肪組織的積累，并且間充質(zhì)細(xì)胞中PGC-1α的消耗加劇骨質(zhì)疏松癥的骨脂失衡，另外成骨細(xì)胞中PGC-1α的耗竭加劇了骨質(zhì)疏松癥患者骨質(zhì)的流失。

【參考文獻(xiàn)】

[1]夏維波，章振林，林華，金小嵐，余衛(wèi)，付勤.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2019，25（03）：281-309.

[2]Miller P D. Management of severe osteoporosis[J]. Expert Opin Pharmacother，2016，17（4）：473-88.

[3]馬俊嶺，郭海英，陽曉東.骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)概況[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2009，12（18）：1744-1746.

[4]Zainabadi K，Liu C J，Caldwell A L M，et al. SIRT1 is a positive regulator of in vivo bone mass and a therapeutic target for osteoporosis[J]. PLoS One，2017，12（9）：e0185236.

[5]何琪楊.SIRT1去乙?；冈诖x和抗衰老中的作用機(jī)制[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2010，24（01）：13-16.

[6]楊旭浩. SIRT1在白藜蘆醇調(diào)控骨質(zhì)疏松大鼠的成骨細(xì)胞線粒體自噬中的作用及機(jī)制[D].中國醫(yī)科大學(xué)，2019.

[7]王小偉. 白藜蘆醇通過SIRT1/NF-κB信號通路預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的實(shí)驗(yàn)研究[D].武漢大學(xué)，2018.

[8]Yu B，Huo L，Liu Y，et al. PGC-1alpha Controls Skeletal Stem Cell Fate and Bone-Fat Balance in Osteoporosis and Skeletal Aging by Inducing TAZ[J]. Cell Stem Cell，2018，23（2）：193-209.e5.

[9]Lane N E. Epidemiology，etiology，and diagnosis of osteoporosis[J]. Am J Obstet Gynecol，2006，194（2 Suppl）：S3-11.

[10]Zainabadi K，Liu C J，Guarente L. SIRT1 is a positive regulator of the master osteoblast transcription factor，RUNX2[J]. PLoS One，2017，12（5）：e0178520.

作者單位

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 ?河南 ?鄭州 ?450003