丹梔逍遙丸加味治療肝胃郁熱型2型糖尿病合并抑郁癥臨床研究*

陳 明，張梓崗，夏晶晶，王海明，王 華

南京中醫(yī)藥大學(xué)江陰附屬醫(yī)院(江陰 214400)

2型糖尿病是一種由胰島素分泌缺陷和/或胰島素抵抗所引起的代謝紊亂綜合征，患者易產(chǎn)生抑郁癥等精神疾病，抑郁情緒也會(huì)誘發(fā)胰島素抵抗[1-2]。中醫(yī)藥通過降糖、改善循環(huán)、恢復(fù)神經(jīng)功能等多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的藥理學(xué)效應(yīng)，在治療2型糖尿病合并抑郁癥中具有未病先防和既病防變的治療優(yōu)勢[3-4]。2型糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇，認(rèn)為糖尿病的發(fā)生歸結(jié)于食、郁、痰、濕、熱，病機(jī)分為郁、熱、虛、損4個(gè)階段，糖尿病期多以“郁”為主，肝胃郁熱證是常見表現(xiàn)證型之一，主要表現(xiàn)為肝胃受邪，氣機(jī)不暢，郁熱內(nèi)蘊(yùn)，化火傷陰，陰虛燥熱，發(fā)為本病[5]。本研究所用丹梔逍遙丸具有疏肝解郁、清熱調(diào)經(jīng)的功效。文獻(xiàn)報(bào)道丹梔逍遙丸可有效控制原發(fā)性老年高血壓合并抑郁情緒患者的血壓，也能夠改善患者的抑郁狀態(tài)[6]。隨著人們生活方式的轉(zhuǎn)變，2型糖尿病患者的發(fā)病年齡逐漸年輕化，以肥胖者居多，故本研究運(yùn)用“濁毒理論”將“疏肝解郁、健脾化濕、祛濁化濁”作為此類患者的治療主線，從肝脾入手，運(yùn)用丹梔逍遙丸加味以此減輕2型糖尿病合并抑郁癥患者的抑郁程度，進(jìn)而控制血糖[7]。在本研究中，根據(jù)肝胃郁熱型2型糖尿病的病癥特點(diǎn)采取丹梔逍遙丸加味治療，在調(diào)控血糖和抗抑郁方面均起到一定效果。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年7月至2019年6月南京中醫(yī)藥大學(xué)江陰附屬醫(yī)院收治的2型糖尿病合并抑郁癥患者60例，以數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組有30例。對照組：男18例，女12例；年齡59～68歲，平均(63.79±9.05)歲；2型糖尿病病程2～5.5年，平均(3.83±0.67)年；抑郁病程8～21個(gè)月，平均(15.09±2.72)個(gè)月；抑郁程度[8]中輕度16例，中度14例。觀察組：男16例，女14例；年齡56～70歲，平均(62.97±8.77)歲；2型糖尿病病程2～6年，平均(3.95±0.72)年；抑郁病程7～22個(gè)月，平均(15.25±2.90)個(gè)月；抑郁程度中輕度18例，中度12例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究征得南京中醫(yī)藥大學(xué)江陰附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[9]中2型糖尿病診斷要求；符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]中抑郁癥診斷要求；符合《糖尿病中醫(yī)防治標(biāo)準(zhǔn)(草案)》[10]中肝胃郁熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)，即證候?yàn)榍榫w抑郁、倦怠乏力、心悸失眠、胸脅脹滿、口苦口臭、便秘、舌苔黃厚、脈弦數(shù)或弦滑數(shù)；年齡40～70歲的男女患者；入組前4周之內(nèi)未采取相關(guān)治療；患者簽署知情協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者；對本藥過敏者；合并有其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂以及合并感染者；既往精神病史或精神病患者。

2 治療方法

2.1 對照組：給予糖尿病教育、飲食控制和運(yùn)動(dòng)鍛煉，并維持原糖尿病降糖藥物治療。給予黛力新(批準(zhǔn)文號(hào)J20060001，規(guī)格10.5 mg×20粒)，每日早上1粒。

2.2 觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上給予丹梔逍遙丸加味內(nèi)服。中藥配方為柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、茯苓、生姜、生地黃、地龍各30 g，甘草、薄荷、牡丹皮、山梔子各15 g。辨證加減：脅肋脹滿疼痛較重者加郁金、佛手各12 g；納呆、腹脹者加砂仁9 g，焦三仙6 g；頭痛、目赤者加菊花12 g，鉤藤10 g；口苦，大便秘結(jié)者加龍膽草10 g，大黃6 g；將以上中藥飲片研磨為末，泛丸后口服，2 次/d，10 g/次。兩組患者連續(xù)治療12周。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①兩組血糖水平：治療前后采取自動(dòng)生化分析儀測定空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial plasma glucose，PPG)水平。②兩組糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin，HbAlC)：治療前后采用糖化血紅蛋白檢測儀檢測HbAlC水平。③兩組肝胃郁熱證癥狀評(píng)分[11]：治療前后按無、輕度、中度、重度評(píng)價(jià)，倦怠乏力、心悸、失眠、胸脅脹滿、口苦口臭、便秘，分別計(jì)分為0分、1分、2分、4分。④兩組在治療前及治療結(jié)束后進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表-17(17-item Hamilton Rating Scale for Depression,HAMD-17)評(píng)分；兩組抑郁自評(píng)量表(Self-rating Depression Scale，SDS)[12]評(píng)分。⑤兩組血清脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)、高敏C反應(yīng)蛋白(High sensitivity c-reactive protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin，IL-6)水平：在治療前及治療結(jié)束后清晨空腹下取患者靜脈血約3 ml，離心10 min，將標(biāo)本存于-70 ℃?zhèn)錅y；采取酶聯(lián)免疫檢測儀測定。⑥觀察并記錄患者在治療期間的不良反應(yīng)。⑦療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：臨床治愈為HAMD-17評(píng)分減分率≥75%，肝胃郁熱證癥狀減分率≥90%；顯效為HAMD-17評(píng)分減率≥50%但<75%，肝胃郁熱證癥狀減分率≥70%但≤90%；有效為30%≤HAMD-17評(píng)分減分率<50%，肝胃郁熱證癥狀減分率≥30%但少于70%；無效為HAMD-17評(píng)分減分率少于30%，肝胃郁熱證癥狀減分率<30%。HAMD-17評(píng)分減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分。肝胃郁熱證減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分?？傆行?臨床治愈率+顯效率+有效率。

結(jié) 果

1 兩組患者血糖水平比較 見表1。兩組患者在療程結(jié)束后FPG、PPG、HbAlC均明顯降低(P<0.01)；觀察組患者在療程結(jié)束后FPG、PPG、HbAlC均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 兩組患者血糖水平比較

2 兩組患者肝胃郁熱證癥狀評(píng)分比較 見表2。兩組患者在療程結(jié)束后肝胃郁熱證癥狀評(píng)分均降低(P<0.01)。觀察組患者在療程結(jié)束后肝胃郁熱證癥狀評(píng)分低于對照組(P<0.01)。

表2 兩組患者肝胃郁熱證癥狀評(píng)分比較(分)

3 兩組患者HAMD-17和SDS評(píng)分比較 見表3。兩組治療結(jié)束后HAMD-17、SDS評(píng)分明顯減少(P<0.01)；觀察組在治療結(jié)束后HAMD-17、SDS評(píng)分明顯少于對照組(P<0.01)。

表3 兩組患者HAMD-17和SDS評(píng)分比較(分)

4 兩組患者臨床療效比較 觀察組：臨床治愈4例，顯效10例，有效12例，無效4例。對照組：臨床治愈1例，顯效7例，有效10例，無效12例。觀察組總有效率86.67%高于對照組的60.00%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.176、P<0.05)。

5 兩組患者血清APN、hs-CRP、IL-6水平比較 見表4。兩組患者在療程結(jié)束后血清APN水平顯著升高，血清hs-CRP、IL-6水平減少(P<0.01)。觀察組患者在療程結(jié)束后血清APN水平明顯高于對照組，血清hs-CRP、IL-6水平低于對照組，相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表4 兩組患者血清APN、hs-CRP、IL-6水平比較

6 兩組患者不良反應(yīng)比較 對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為26.67%(頭暈2例、睡眠障礙4例、口干2例)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%(頭暈2例、睡眠障礙3例、口干1例)。觀察組不良反應(yīng)率低于對照組，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為2型糖尿病的病位在脾，病機(jī)為中滿內(nèi)熱，病理轉(zhuǎn)歸為消渴及其他多種代謝紊亂性疾病、血管并發(fā)癥等[14]。以上消渴病的病因多與長期嗜食肥甘厚味，醇酒辛辣，勞逸失調(diào)，胃納太過等有關(guān)，上述病因致脾運(yùn)化不及，引起中焦壅滯而氣機(jī)不暢，易生濕生痰，日久郁而化熱；同時(shí)中滿內(nèi)熱，脾胃氣機(jī)郁遏，土雍木郁，肝氣郁滯，形成肝胃郁熱之證；脾不升清、胃失和降，則膏、濁不歸正化，濁陰留滯體內(nèi)，反生痰濁，發(fā)為本病[15]?！峨s病源流犀燭·三消源流》云：“消渴病上中下雖似不同，其病原總屬厥陰，厥陰者風(fēng)木之臟也……故凡中風(fēng)，必然中肝……有郁于本臟者，則肝得邪而實(shí)，因而乘其所勝，陽明受之……”《血證論》亦記載：“肝為其病之源，胃為傳病之所?！币虼?，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣機(jī)不暢、郁熱內(nèi)蘊(yùn)為消渴病的發(fā)生之源，而陽明燥熱僅為消渴病的階段性病理現(xiàn)象之一。治宜以開郁清熱、消膏降濁為基本治法。

本組丹梔逍遙丸加味方中柴胡疏肝解郁，又有當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝；尤其當(dāng)歸之芳香可以行氣，味甘可以緩急，更是肝郁血虛之要藥；生地黃滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)益肝腎，內(nèi)寓滋水涵木之意；白術(shù)、茯苓健脾去濕，使運(yùn)化有權(quán)，共瀉腎濁；炙甘草益氣補(bǔ)中，緩肝之急；生姜燒過，溫胃和中之力益專，薄荷少許，助柴胡疏肝郁而生之熱；牡丹皮清泄虛熱；山梔子瀉火除煩，清熱利尿，涼血解毒；地龍清熱定驚，通絡(luò)利尿。以上諸藥合用共奏解郁清熱、健脾化濁、活血通絡(luò)之功效。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的FPG、PPG、HbAlC水平明顯低于對照組，肝胃郁熱證癥狀、HAMD-17、SDS評(píng)分顯著低于對照組；以上結(jié)果說明丹梔逍遙丸加味治療肝胃郁熱型2型糖尿病合并抑郁癥可改善控制患者的血糖水平，改善中醫(yī)證候和抑郁癥狀。12周治療后顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，然而組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合丹梔逍遙丸治療糖尿病合并抑郁癥的效果明顯，可改善患者的抑郁癥狀[16]。表明丹梔逍遙丸加味治療肝胃郁熱型2型糖尿病合并抑郁癥的療效可靠，且安全性較好。

2型糖尿病病情與抑郁癥患者都存在慢性低度炎癥反應(yīng)，其中IL-6、hs-CRP可能是抑郁與高血糖、肥胖等代謝綜合征間的共同病理機(jī)制之一。IL-6主要由巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等產(chǎn)生，是與炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子，其通過促進(jìn)肝臟細(xì)胞合成大量CRP，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素分泌增多，從而升高血糖[17-19]。hs-CRP是主要由肝合成的非糖基化聚合蛋白質(zhì)，參與了全身的炎癥反應(yīng)，與2型糖尿病的微血管病變密切相關(guān)[20-22]。姚翡等[23]的研究顯示，與單純抑郁及2型糖尿病患者比較， 2型糖尿病合并抑郁癥患者體內(nèi)的hs-CRP水平明顯升高，hs-CRP與HAMD-17評(píng)分、胰島素敏感指數(shù)等指標(biāo)呈顯著相關(guān)性，Logistic回歸分析表明hs-CRP是2型糖尿病并發(fā)抑郁的危險(xiǎn)因素之一。研究也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的HAMD-17評(píng)分與其血清IL-6水平呈正相關(guān)[24-26]。APN是由脂肪細(xì)胞分泌的內(nèi)源性生物活性多肽，具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化以及增強(qiáng)胰島素敏感性等作用[27-29]。張谷月等[30]的研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并抑郁癥患者APN水平較不伴抑郁的2型糖尿病明顯降低，且APN是SDS評(píng)分的重要影響因素，多元回歸分析2型糖尿病患者血清APN水平降低可能是其出現(xiàn)抑郁癥狀的危險(xiǎn)因素之一。在本研究中，觀察組患者血清APN水平明顯高于對照組，血清hs-CRP、IL-6水平明顯少于對照組。提示丹梔逍遙丸加味可能通過調(diào)節(jié)血清APN、hs-CRP、IL-6水平對2型糖尿病合并抑郁癥發(fā)揮一定的治療作用。

綜上，丹梔逍遙丸加味治療肝胃郁熱型2型糖尿病合并抑郁癥可明顯改善患者的血糖水平和抑郁癥狀，提高臨床療效，且能夠有效調(diào)節(jié)血清APN、hs-CRP、IL-6水平。本研究體現(xiàn)了中醫(yī)藥對2型糖尿病合并抑郁癥的多靶點(diǎn)治療效果，也為此類患者的臨床辨證施治提供了研究依據(jù)。