小青龍湯聯(lián)合氯雷他定糖漿治療小兒肺氣虛寒型變應(yīng)性鼻炎35例臨床研究

楊 祁 吳昆旻 李澤卿 朱春暉 黃 潔 安靜娟 沈 潔 劉利民

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇省第二中醫(yī)院，江蘇南京210017；2.南京市中醫(yī)院，江蘇南京210007）

變應(yīng)性鼻炎（AR）屬于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，是機(jī)體對外界某些過敏介質(zhì)敏感性異常增高所致的[1-2]。近年來，隨著大氣污染的加重，AR的發(fā)病率呈逐步增高的趨勢，國外有學(xué)者統(tǒng)計AR的發(fā)病率在8%～15%，而中國AR發(fā)病率可達(dá)到30%左右[3-4]。8～13歲兒童AR發(fā)病率最高，給患兒的學(xué)習(xí)、生活帶來了極大的困擾，同時部分患兒因治療不及時或治療不當(dāng)，后期會演變?yōu)橄?、結(jié)膜炎等急慢性疾病，對發(fā)育成長極為不利[5-6]。西醫(yī)治療本病以控制、緩解癥狀為主，主要采用激素或抗組胺藥物，但上述藥物副作用較多。小青龍湯是醫(yī)圣張仲景《傷寒論》中的經(jīng)典方劑，具有解表化飲、溫陽宣肺之功效，而小兒變應(yīng)性鼻炎正切合了小青龍湯證表寒外束、內(nèi)有伏飲的主要病機(jī)，另據(jù)日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，小青龍湯對組胺、5-羥色胺、乙酰膽堿均有抑制作用，同時還沒有抗組胺藥物“困倦”的副作用，故本課題組選取該方治療小兒變應(yīng)性鼻炎。本研究我們在氯雷他定糖漿治療的基礎(chǔ)上加用小青龍湯，并與單用氯雷他定糖漿者進(jìn)行療效對照，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年5月至2018年9月江蘇省第二中醫(yī)院耳鼻喉科門診確診的肺氣虛寒型AR患兒70例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組35例。治療組男20例，女15例；年齡7～14歲，平均年齡（10.52±3.68）歲；平均病程（4.71±2.43）年；參照世界衛(wèi)生組織制定的《變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響》中的分級標(biāo)準(zhǔn)[7]，輕度18例，中度11例，重度6例。對照組男22例，女13例；年齡7～13歲，平均年齡（10.65±3.45）歲；平均病程（3.65±2.57）年；輕度20例，中度10例，重度5例。2組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），具有可比性。本研究經(jīng)江蘇省第二中醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》：具有鼻塞、鼻分泌物、噴嚏、鼻癢4種主要癥狀中的2項(xiàng)，上述癥狀持續(xù)時間至少0.5～1 h，且每周4 d以上；變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)陽性反應(yīng)，至少1種為（++）或（++）以上或變應(yīng)原免疫球蛋白E（IgE）陽性或血液中變應(yīng)原檢測陽性；停用抗過敏藥物至少1周[8]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中肺氣虛寒證：發(fā)作性鼻癢，噴嚏連作，流清涕，鼻塞，鼻甲腫大，鼻黏膜色淡，舌質(zhì)淡紅，呼吸氣短，神疲乏力，少氣懶言，自汗。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合AR中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和肺氣虛寒證辨證標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡6～14歲；（3）監(jiān)護(hù)人同意參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病需要緊急治療者；精神異常、腫瘤患兒；同期采用其他中西醫(yī)療法，影響療效判斷者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予氯雷他定糖漿（默沙東，國藥準(zhǔn)字H20120436）口服，10 mL/次，1次/d。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上加用小青龍湯口服。藥物組成：麻黃4 g，桂枝9 g，細(xì)辛3 g，半夏6 g，干姜6 g，五味子9 g，白芍9 g，甘草3 g。每日1劑。飲片由本院中藥房統(tǒng)一提供，常規(guī)水煎煮2次，混合藥液，分早、晚2次溫服。

2組療程均為8周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)證候積分和證候療效 采用0～3分的4分級法對呼吸氣短、神疲乏力、少氣懶言、自汗進(jìn)行評分。0分，無任何臨床癥狀表現(xiàn)；1分，輕度的臨床癥狀表現(xiàn)（患者易于忍受）；2分，中度的臨床癥狀表現(xiàn)（癥狀明顯，但患者可以忍受）；3分，重度的臨床癥狀表現(xiàn)（患者不能忍受，且影響日常生活和/或睡眠）。治療前后各評價1 次。中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)患者治療前后中醫(yī)證候積分的改變來評定。顯效：患者中醫(yī)證候總積分減少≥50%；有效：患者中醫(yī)證候總積分減少<50%，≥25%；無效：患者中醫(yī)證候總積分減少<25%。

3.1.2 變應(yīng)性鼻炎生活質(zhì)量測評量表（RQLQ）評分和癥狀不適程度視覺模擬評分法（VAS）評分 治療前后對2組患者RQLQ各個維度的各個條目進(jìn)行評分，每項(xiàng)從輕到重記0～6分，總分0～168分，得分越高表示生活質(zhì)量越差。治療前后對2組患兒的癥狀不適程度進(jìn)行VAS評分。

3.1.3 鼻腔分泌物嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）計數(shù)與血清IgE水平 采用HE染色，進(jìn)行顯微鏡EOS計數(shù)，比較每個高倍顯微鏡EOS數(shù)量；采用全自動生化分析儀檢測血清IgE水平。于治療前后各檢測1次。

3.1.4 炎性因子 治療前后抽取2組患者空腹肘靜脈外周血4 mL，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清白介素-4（IL-4）、IL-5、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計分析軟件，計量資料采用 t 檢驗(yàn)，結(jié)果以（）表示，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，結(jié)果以百分比表示，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患兒中醫(yī)證候療效比較 結(jié)果見表1。

表1 治療組與對照組中醫(yī)證候療效比較 單位：例

3.3.2 2組患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較 結(jié)果見表2。

3.3.3 2組患兒治療前后炎性因子比較 結(jié)果見表3。

表2 治療組與對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較（） 單位：分

表2 治療組與對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較（） 單位：分

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05。

組別 時間 例數(shù) 呼吸氣短 神疲乏力 少氣懶言 自汗治療組 治療前 35 1.74±0.87 1.56±0.58 2.15±0.87 2.42±0.89治療后 0.34±0.11#* 0.70±0.24#* 0.72±0.27#* 0.93±0.31#*對照組 治療前 35 1.71±0.60 1.76±0.47 2.06±0.63 2.58±0.42治療后 0.88±0.39# 1.10±0.49# 1.59±0.56# 1.71±0.51#

表3 治療組與對照組治療前后炎性因子比較（） 單位：ng/mL

表3 治療組與對照組治療前后炎性因子比較（） 單位：ng/mL

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05。

組別 時間 例數(shù) IL-4 IL-5 IL-6 TNF-α治療組 治療前 35 26.48±4.34 35.57±5.26 55.19±9.67 39.52±7.07治療后 17.24±3.23#* 24.22±5.34#* 32.27±5.09#* 24.42±4.41#*對照組 治療前 35 27.68±4.28 36.0±6.24 56.52±6.75 39.02±7.00治療后 21.61±4.17# 29.88±4.82# 41.29±6.45# 29.73±6.08#

3.3.4 2組患兒治療前后癥狀不適程度VAS評分、RQLQ評分比較 結(jié)果見表4。

表4 治療組與對照組治療前后癥狀不適程度VAS評分、RQLQ評分比較（） 單位：分

表4 治療組與對照組治療前后癥狀不適程度VAS評分、RQLQ評分比較（） 單位：分

注： 與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05。

組別 時間 例數(shù) VAS評分 RQLQ評分治療組 治療前 35 6.80±1.66 87.43±7.84治療后 5.09±0.87#* 76.05±3.92#*對照組 治療前 35 6.92±2.01 87.80±9.87治療后 6.16±0.84# 82.37±6.03#

3.3.5 2組患兒治療前后鼻腔分泌物EOS計數(shù)、血清IgE水平比較 結(jié)果見表5。

表5 治療組與對照組治療前后鼻腔分泌物EOS計數(shù)、血清IgE水平比較（）

表5 治療組與對照組治療前后鼻腔分泌物EOS計數(shù)、血清IgE水平比較（）

注： 與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05。

組別 時間 例數(shù) EOS計數(shù)/（個/mL） IgE/（IU/mL）治療組 治療前 35 39.87±9.82 390.92±72.14治療后 17.64±7.28#* 117.69±29.52#*對照組 治療前 35 39.91±13.02 403.96±55.74治療后 28.06±5.13# 170.60±42.62#

4 討論

AR是由IgE介導(dǎo)的，同時釋放組胺、白三烯以及其他化學(xué)活性物質(zhì)產(chǎn)生超敏反應(yīng)而刺激鼻黏膜末梢神經(jīng)和血管而產(chǎn)生相應(yīng)癥狀的疾病，兒童患病較為常見，臨床主要因?yàn)楸丘つに[、充血而產(chǎn)生陣發(fā)性鼻癢、清水樣鼻涕、打噴嚏、鼻塞等癥狀[9-10]。

AR可歸屬于中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”范疇，其致病臟腑與脾、腎、肺臟最為密切，且以肺臟為靶臟器，其病因多由外邪入侵脾、腎、肺三臟，導(dǎo)致脾、腎、肺三臟衛(wèi)外不固，故其發(fā)病早期以本虛為主，外邪次之，后期以虛實(shí)夾雜為主[11-12]?！鹅`樞·本神》言：“肺氣虛則鼻塞不利少氣?！狈螝馓撊?，感受寒邪，肺衛(wèi)失宣，則鼻竅不利，而致鼻鼽，肺氣虛弱、風(fēng)寒襲肺是本病的重要病因[13]。《醫(yī)學(xué)入門》言：“鼻為清氣出入之道，清氣者，胃中升發(fā)之氣也?！逼⑼鷦t清竅有所灌養(yǎng)，鼻竅通而嗅覺靈，中焦脾土虛弱，金無所生。故中醫(yī)治療AR的主要原則是祛風(fēng)解表、溫陽化飲、宣通肺竅。小青龍湯方中麻黃、桂枝相須為君，發(fā)汗散寒以解表邪，且麻黃又能宣發(fā)肺氣而平喘咳，桂枝化氣行水以利里飲之化；干姜、細(xì)辛為臣，溫肺化飲，兼助麻、桂解表祛邪；然而素有痰飲，脾肺本虛，若純用辛溫發(fā)散，恐耗傷肺氣，故佐以五味子斂肺止咳，芍藥和養(yǎng)營血；半夏燥濕化痰、和胃降逆，亦為佐藥；炙甘草兼為佐使，既可益氣和中，又能調(diào)和辛散酸收之品。現(xiàn)代藥理研究顯示，麻黃含有麻黃堿等多種成分，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用；桂枝含有揮發(fā)油和桂皮醇等多種成分，桂枝提取物可使小鼠CD8+T細(xì)胞亞群的比例升高，CD4+T細(xì)胞亞群的比例顯著降低，提高小鼠外周血TNF-α、IL-6、IL-2分泌水平[14]。小青龍湯能有效調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞因子，恢復(fù)Th1/Th2平衡，抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用[15]；通過恢復(fù)Th1/Th2平衡，調(diào)節(jié)炎性因子（IL-4、IL-5、IgE、IL-10和IFN-γ），從而降低AR變態(tài)反應(yīng)[16]。

本研究結(jié)果亦表明，小青龍湯可顯著下調(diào)AR患兒血清炎性因子（IL-4、IL-5、IL-6、TNF-α）水平，從而改善患者呼吸氣短、神疲乏力、少氣懶言、自汗等中醫(yī)證候，改善臨床癥狀和生活質(zhì)量，提高臨床療效。外周血IgE水平及鼻腔分泌物EOS計數(shù)是評價AR患兒過敏反應(yīng)的常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[17]。本研究結(jié)果顯示治療后治療組外周血IgE水平和鼻腔分泌物EOS計數(shù)均明顯低于對照組，表明加用小青龍湯可降低過敏反應(yīng)情況。下一步擬擴(kuò)大樣本量，并延長觀察時間，同時從免疫調(diào)節(jié)方面尋找中西醫(yī)共同點(diǎn)切入，進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步明確中藥的作用機(jī)制。