低分子肝素與利伐沙班預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓成形的療效及安全性對比分析*

張 晨，宋國瑞，劉子歌，王 強(qiáng)，郭高鵬，程萌旗，陳德勝

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(銀川 750004)；2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院關(guān)節(jié)外科(上海 200011)；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院骨科(銀川 750004)

人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(Total knee arthroplasty，TKA)是治療終末期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的重要方法，由于接受手術(shù)治療的患者多為老年人，體質(zhì)較差且多合并慢性疾病，生理系統(tǒng)會發(fā)生不同程度的病變或退變，造成血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致術(shù)后下肢靜脈血栓高發(fā)，嚴(yán)重者甚至造成患者的死亡[1-2]。有報(bào)道[3]稱，TKA術(shù)后發(fā)生下肢靜脈血栓的概率為44%，發(fā)生肺栓塞的概率為3.4%，這些并發(fā)癥極大地限制了TKA的發(fā)展。低分子肝素是目前使用最為普遍的抗凝、抗血栓藥物，可以有效抑制凝血酶的激活，促進(jìn)血液的流變性，保證血液可以正常流動(dòng)[4-5]。但因其需皮下注射，且對血小板功能有較強(qiáng)的抑制而引起較多副作用，有較大的局限性。利伐沙班是近年來應(yīng)用于臨床的凝血因子Ⅹa抑制劑，具有高特異性[6-8]。本研究對比低分子肝素與利伐沙班在預(yù)防TKA術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的療效，并分析兩種藥物的安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇 2019年2月1日至 2019年10月31日在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院行初次單側(cè)TKA的患者86例，隨機(jī)等分為低分子肝素組(43例)和利伐沙班組(43例)。低分子肝素組男性18例，女性25例，平均年齡(57.44±9.89)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(26.11±4.53) kg/m2；利伐沙班組男性21例，女性22例，平均年齡(59.72±8.11)歲，BMI(24.79±3.48) kg/m2。兩組患者一般資料對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照2018版中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會《骨關(guān)節(jié)炎診療指南》[9]診斷為膝骨性關(guān)節(jié)炎者；②有晨僵≤30 min、反復(fù)關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀且愿意于我院行TKA者；③術(shù)前雙下肢深靜脈彩色多普勒超聲檢查DVT陰性；④18.5 kg/m2≤BMI≤29.9 kg/m2[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有出血性疾病史或術(shù)前凝血功能檢測顯示有出血傾向者；②既往有靜脈血栓栓塞疾病史；③合并使用其他可能對研究結(jié)果有影響的藥物者；④不能接受1個(gè)月隨訪者。本研究已經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，納入試驗(yàn)前患者或其親屬簽署了相關(guān)知情同意書。

2 研究方法 兩組手術(shù)均由同一醫(yī)療組醫(yī)師進(jìn)行。手術(shù)入路采用膝關(guān)節(jié)正中切口，假體安裝后經(jīng)股外側(cè)肌放置1根引流管接負(fù)壓引流裝置，術(shù)后24 h拔除引流管。低分子肝素組在術(shù)后4～6 h即給予低分子肝素(批號：J20130169)常規(guī)劑量的一半(2000 U)，此后每天注射4100 U，療程為2周。利伐沙班組術(shù)后6 h開始服用利伐沙班(批號：J20180077)，10 mg/d，療程為4周。兩組患者均在術(shù)后第1天行踝關(guān)節(jié)屈伸運(yùn)動(dòng)，術(shù)后第2天開始行膝關(guān)節(jié)康復(fù)運(yùn)動(dòng)。

表1 兩組患者一般資料比較

3 觀察指標(biāo) 記錄引流管拔除時(shí)引流裝置中的血性液體量；隨訪觀察患者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)切口愈合情況、下肢靜脈血栓形成情況及出現(xiàn)皮下瘀斑情況；記錄患者術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后1周、術(shù)后1個(gè)月的血小板計(jì)數(shù)(PLC)、凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)；根據(jù)蔡碰德等[11]的研究，術(shù)后瘀斑面積的高峰期出現(xiàn)在術(shù)后1周，故兩組統(tǒng)一在術(shù)后第7天測量瘀斑最大面積，術(shù)后瘀斑面積的計(jì)算借用燒傷面積手掌法[12]進(jìn)行，以患者五指并攏面積為體表面積的1%，記錄術(shù)后瘀斑面積最大值。

結(jié) 果

1 兩組患者切口愈合情況、引流量及下肢靜脈血栓形成比較 在隨訪的1個(gè)月內(nèi)，兩組86例患者手術(shù)切口均一期愈合，未見切口感染、紅腫硬結(jié)、延遲愈合等切口并發(fā)癥。兩組術(shù)后引流量、術(shù)后肌間靜脈血栓形成比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。低分子肝素組術(shù)后1周內(nèi)有深靜脈血栓6例(14.0%)，利伐沙班組術(shù)后1周內(nèi)有深靜脈血栓1例(2.32%)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者引流量及下肢靜脈血栓形成比較

2 兩組患者PLC、PT、APTT比較 見表3。兩組術(shù)前PLC、PT、APTT比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。在術(shù)后進(jìn)行兩種藥物治療后，術(shù)后1 d、術(shù)后1個(gè)月兩組PLC、PT、APTT比較差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者PLC、PT、APTT比較

3 兩組患者皮下瘀斑情況比較 見表4(圖1)。在隨訪1個(gè)月內(nèi)，低分子肝素組共有18例出現(xiàn)皮下瘀斑，最大瘀斑面積占體表面積(2.96±1.21)%，利伐沙班組共有11例出現(xiàn)皮下瘀斑，最大瘀斑面積占體表面積(1.64±0.68)%，兩組皮下瘀斑例數(shù)及最大皮下瘀斑面積比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者皮下瘀斑情況比較

A：低分子肝素組皮下瘀斑面積較大，顏色較深，呈團(tuán)片狀；B：利伐沙班組皮下瘀斑面積較小，顏色較淡，呈云霧狀

討 論

靜脈血栓形成是外科手術(shù)術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，主要病因有血流遲緩、血管壁損傷和血液的高凝狀態(tài)。輕者會引起患者肢體腫脹、疼痛及活動(dòng)障礙，重者可能導(dǎo)致靜脈瓣膜功能不全以及并發(fā)肺栓塞，造成患者猝死[13-15]。TKA由于創(chuàng)傷較大，時(shí)間較長，現(xiàn)臨床上普遍在術(shù)中運(yùn)用氣壓止血帶以減少術(shù)中出血，這不僅直接會對下肢血管造成擠壓傷，影響血液流動(dòng)，而且會引起下肢血管、肌肉缺血再灌注損傷[16-17]，使得下肢靜脈血栓的發(fā)生率明顯升高。因此，藥物干預(yù)下肢靜脈血栓的行程是TKA術(shù)后必不可少的一步。

本研究中，兩種藥物對于術(shù)后切口愈合、術(shù)后引流量影響并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且兩組患者在合理、短期用藥后對PLC、PT、APTT并未有顯著影響，說明兩種藥物在藥理作用上均不會引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。但在皮下瘀斑的形成方面，利伐沙班組要顯著優(yōu)于低分子肝素組，這可能由于低分子肝素存在需要皮下注射的弊端。作為臨床上傳統(tǒng)的抗凝藥物，皮下注射往往會引起多數(shù)患者皮下出血，且低分子肝素有較強(qiáng)的抗血小板功能，其分子能與血小板結(jié)合，抑制血小板聚集[18]，使得由于注射引起的皮下出血不易恢復(fù)，增大了皮下瘀斑面積。而利伐沙班對于血小板的功能并無影響，因此皮下瘀斑情況較輕。此外，低分子肝素可與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，滅活已激活的凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa和Ⅻa，對凝血系統(tǒng)影響較大，因此需要頻繁檢測凝血功能，而利伐沙班并不抑制凝血因子Ⅱ，出血風(fēng)險(xiǎn)小，因此安全性較高[19-20]。也正是因?yàn)檫@一點(diǎn)，在本研究中使用低分子肝素的患者要比使用利伐沙班的患者出現(xiàn)的皮下瘀斑面積大、顏色深，而且不容易消退。

下肢靜脈血栓的形成對于TKA來說是一種毀滅性的并發(fā)癥，不僅會因血栓的形成威脅患者生命安全，而且會錯(cuò)過早期功能康復(fù)鍛煉的最佳時(shí)期，對膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)影響較大[21]。由于低分子肝素只能在院內(nèi)注射，而多數(shù)患者出院后依從性較差，不再注射低分子肝素，大部分患者以口服抗凝藥為主進(jìn)行抗凝治療，難以保證術(shù)后抗凝效果。本研究中，利伐沙班組療程為4周，保證了患者在康復(fù)期間的抗凝效果，術(shù)后深靜脈血栓形成情況要好于低分子肝素組。而對于肌間靜脈血栓的形成，兩組比較卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。可見低分子肝素的短期注射治療預(yù)防下肢靜脈血栓的效果較利伐沙班差。而延長低分子肝素的治療時(shí)間對于預(yù)防下肢靜脈血栓的治療效果，還需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，在TKA術(shù)后應(yīng)用低分子肝素與利伐沙班相比，預(yù)防下肢靜脈血栓形成的效果較差，且容易形成皮下瘀斑，建議口服利伐沙班預(yù)防下肢靜脈血栓，不但便捷，而且用藥安全性較高。