阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者黃斑光密度的觀察性研究

張 靜，陳再洪，唐 姝

0引言

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是指夜間睡眠過程中上呼吸道反復(fù)發(fā)作的短暫的部分或完全阻塞使呼吸氣流減少甚至中斷，從而引起一系列病理生理反應(yīng)的一組疾病，主要表現(xiàn)為睡眠過程中不規(guī)律打鼾，睡眠及呼吸節(jié)奏紊亂，導致憋氣、覺醒、呼吸暫停反復(fù)出現(xiàn)，晨起頭疼、白天嗜睡、精神疲憊和認知能力下降，嚴重者還可出現(xiàn)心理、智力、行為異常[1]。OSAHS發(fā)病率為2%～4%，中年人群發(fā)病率甚至達到10%[2-3]。OSAHS的診斷及治療涉及多個學科，不僅已被證實是代謝綜合征、心腦血管疾病的獨立危險因素，同時也涉及眼科、口腔科、耳鼻喉科等諸多學科。

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS與眾多眼部疾病有關(guān)，包括青光眼、視盤水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)、視網(wǎng)膜病變等[2-7]。而目前國內(nèi)對OSAHS患者與眼底疾病的研究多集中在視乳頭視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度方面的研究[3-8]，缺乏對OSAHS患者黃斑區(qū)早期功能的評價。黃斑色素(macular pigment，MP)可作為抗氧化劑清除氧自由基及游離氧，保護黃斑的正常功能，減少眩光和色差、增加對比敏感度從而捉高視功能，穩(wěn)定黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞及視網(wǎng)膜色素上皮細胞功能，預(yù)防及延緩黃斑變性的發(fā)生發(fā)展[9-10]。黃斑光密度(macular pigment optical density，MPOD)是黃斑色素密度在活體的體現(xiàn)及功能評價[11-12]。既往大量研究發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)患者MPOD較正常對照組明顯減低[13-14]，但目前國內(nèi)尚缺乏對OSAHS患者黃斑區(qū)MPOD的相關(guān)研究，故本研究運用眼底光譜反射測量法對OSAHS患者的平均MPOD(mean MPOD)及最大MPOD(max MPOD)值進行測量，通過觀察OSAHS患者黃斑區(qū)平均/最大MPOD值的改變，探討OSAHS是否是黃斑病變的高危因素。

1對象和方法

1.1對象收集2019-01/12在重慶市急救醫(yī)療中心就診的打鼾患者，所有患者均進行多導睡眠檢測(polysomnography，PSG)，并均由同一醫(yī)生對完成PSG檢測者進行宣講，自愿參與眼部篩查的患者納入本研究。本研究最終納入OSAHS患者70例作為觀察組，其中男40例，女30例；平均年齡45.76±2.85歲。同時納入體檢健康者32例作為對照組，其中男20例，女12例；平均年齡46.47±2.53歲。納入標準：(1)年齡40～50歲；(2)觀察組患者均經(jīng)PSG監(jiān)測確診為OSAHS；(3)矯正視力達1.0及以上，且近視度數(shù)小于3D；(4)數(shù)字眼底照相檢查儀檢查圖像清晰，系統(tǒng)能自動分析平均及最大MPOD值；(5)長期在重慶地區(qū)居住生活。排除標準：(1)既往有眼底病、青光眼、白內(nèi)障等眼部疾病者及有青光眼家族史者；(2)有糖尿病、高血壓等可能引起眼底視網(wǎng)膜發(fā)生改變的基礎(chǔ)疾病；(3)非接觸眼壓大于21mmHg，雙眼眼壓差大于5mmHg。兩組受檢者性別構(gòu)成比、平均年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.26，P=0.61；t=-1.211，P=0.229)。本研究經(jīng)重慶市急救醫(yī)療中心倫理委員會審核批準，并取得受檢者及其家屬的知情同意，簽署知情同意書。

1.2方法本研究各項檢查均采用單盲方式，檢查者對受檢者的分組不知情，均取受檢者右眼數(shù)據(jù)進行分析。觀察組患者均按國際標準方法進行PSG，呼吸暫停指數(shù)(apnea hyponea index，AHI)超過5次/h即診斷為OSAHS，根據(jù)AHI將OSAHS分為輕、中、重度，AHI為5～14次/h為輕度，AHI為15～29次/h為中度，AHI≥30次/h為重度[1]。兩組受檢者均采用數(shù)字眼底照相檢查儀(Visucam 200)進行MPOD檢查，采用單波長(460nm)眼底光譜反射法測量患者距黃斑中心凹7°圓形視網(wǎng)膜區(qū)域的黃斑色素密度(圖1)，每位受檢者由同一位檢查者檢查3次，取平均值。

圖1 MPOD值測量圖片。

2結(jié)果

2.1兩組受檢者MPOD值比較觀察組受檢者黃斑區(qū)平均MPOD值(0.0916±0.0149Log unit)小于對照組(0.1193±0.0159Log unit)，最大MPOD值(0.2675±0.0419Log unit)也小于對照組(0.3235±0.0400Log unit)，差異均有統(tǒng)計學意義(t=-8.715、-6.354，均P<0.001)。本研究觀察組納入OSAHS患者70例，其中輕度12例，中度17例，重度41例。不同嚴重程度OSAHS患者和對照組受檢者平均MPOD值、最大MPOD值比較，差異有統(tǒng)計學差異(F=45.847、16.686，均P<0.001)，OSAHS病情越嚴重，患者平均MPOD值和最大MPOD值均越小(表1，圖2)。

表1 兩組受檢者MPOD值比較

圖2 兩組受檢者MPOD值比較趨勢圖 A：平均MPOD值；B：最大MPOD值。

2.2 MPOD值與AHI的相關(guān)性分析對照組和觀察組AHI分別為3.281±1.0914、41.586±24.7127次/h，觀察組中輕、中、重度OSAHS患者AHI分別為11.125±2.9077、22.035±4.7218、58.607±17.4490次/h。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，本研究納入受檢者平均MPOD值和最大MPOD值均與AHI呈負相關(guān)(r=-0.685、-0.492，均P<0.001)。

3討論

OSAHS是一種常見的睡眠障礙性疾病，其中30～49歲男性占10%，女性占3%；50～70歲男性占17%，女性占9%[15]。隨著人口老齡化、肥胖率及診斷技術(shù)的提高，OSAHS的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，并逐漸成為一個全球性的健康問題。鑒于OSAHS廣泛影響全身多系統(tǒng)，且其發(fā)病率逐年上升，故進一步了解OSAHS對全身各系統(tǒng)的影響顯得尤其重要，以對其影響做到早期干預(yù)，進一步防止某些疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來，OSAHS對眼底疾病的影響，尤其對視網(wǎng)膜的影響也逐漸被重視和研究。但多集中于視乳頭視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度方面的研究[4-6，8]，少有對OSAHS患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜情況的觀察研究。

黃斑是視覺最敏感部位，其功能異常將直接影響視覺質(zhì)量。黃斑色素主要分布于視網(wǎng)膜亨利纖維層、視網(wǎng)膜感光細胞外節(jié)膜盤及內(nèi)層視網(wǎng)膜，由葉黃素和玉米黃素組成，在黃斑中央濃度最高，具有強大的抗氧化和對藍光的濾過及清除氧自由基的光防護作用，能在一定程度上阻止視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜色素上皮的損害，在維持黃斑正常功能方面起著重要作用[16]。而活體檢測黃斑色素密度難度大，目前各種方法均為通過光學檢測技術(shù)測量活體黃斑色素的濃度，即MPOD，其測量方法主要分為主觀及客觀兩種，主觀方法主要代表為異色閃爍光密度測量法(heterochromatic flicker photometry，HFP)、動態(tài)光密度測量法(motion photometry)；客觀方法主要代表為自體熒光光譜測量法(fundus autofluorescence，AF)及眼底光譜反射測量法(fundus reflectometry，F(xiàn)R)。既往發(fā)現(xiàn)不同測量方式之間得出的MPOD值一致性較差。本研究采用數(shù)字眼底照相檢查儀檢測MPOD值，這是一種新型數(shù)字眼底照相檢查儀，其采用眼底光譜反射測量法獲得眼底圖像，通過對圖像的處理獲得MPOD，其檢測時間短、重復(fù)檢測一致性較好、患者容易配合。MPOD是黃斑色素密度的體現(xiàn)及黃斑的功能評價指標，MPOD是黃斑色素吸收光線特性[11-12]的度量，數(shù)值上常用反射率(入射光量與反射光量之比)倒數(shù)的十進制對數(shù)表示[11]，以Log unit為單位。目前研究已發(fā)現(xiàn)許多眼底視網(wǎng)膜疾病可能與黃斑MPOD值減少密切相關(guān)，如ARMD患者MPOD較正常對照組有明顯減低[13-14]，糖尿病患者的MPOD也有所減少[17]，最近有報道開角型青光眼患者MPOD亦有所降低[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的平均/最大MPOD值均顯著小于對照組(P<0.001)，且進一步按照OSAHS嚴重程度進行分組比較，發(fā)現(xiàn)OSAHS越重的患者平均/最大MPOD減少越明顯，且平均/最大MPOD均與AHI呈顯著負相關(guān)關(guān)系(P<0.001)。分析OSAHS患者MPOD減少的原因可能有以下幾點：(1)OSAHS患者黃斑色素消耗過大。多項研究證實OSAHS導致的慢性間歇低氧將導致機體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，氧自由基增多[19]，而葉黃素通過清除氧自由基保護黃斑功能，故氧化應(yīng)激增強狀態(tài)下，葉黃素消耗量極度增加，故引起MPOD減少。(2)黃斑色素聚集環(huán)境損傷。OSAHS患者睡眠期間間斷上呼吸道阻塞可導致缺氧、平均氧飽和度及最低氧飽和度降低，反復(fù)缺氧可導致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞受到損害、凋亡，視網(wǎng)膜變薄，導致黃斑色素聚集的微環(huán)境改變，從而導致MPOD的減少，而黃斑色素的進行性減少對黃斑區(qū)視細胞的保護功能進一步減弱，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微環(huán)境將進一步破壞，影響黃斑色素的聚集。本研究也發(fā)現(xiàn)，MPOD與AHI呈明顯的負相關(guān)性，即患者病情越嚴重，其平均及最大MPOD值減少越明顯。(3)視網(wǎng)膜微血管的改變。黃斑色素不能自身合成，需通過飲食攝入而進入血液循環(huán)，到達視網(wǎng)膜組織后高度選擇性地集中在黃斑中心凹附近，OSAHS患者夜間睡眠過程中間斷的缺氧導致內(nèi)層視網(wǎng)膜的微血管異常[20]。關(guān)于OSAHS在系統(tǒng)性疾病中的病理生理學作用研究，主要證明其對血管的影響，這類患者表現(xiàn)為睡眠期間反復(fù)上呼吸道阻塞，隨之而來的是血氧分壓(PaO2)的降低及二氧化碳分壓(PaCO2)的升高，間斷的血管功能不全導致短暫的血氧不足及血管阻力增加，從而影響黃斑色素在黃斑中心的聚集。張?zhí)m蘭等[21]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的眼動脈、睫狀后動脈、視網(wǎng)膜中央動脈的管腔內(nèi)徑和血液流速均發(fā)生改變，其眼部血管自主調(diào)節(jié)功能較正常對照者減弱，且眼部血流(ocular blood flow，OBF)的減少常常在造成損傷之前就發(fā)生了，而引起這種減少的最主要原因是血管調(diào)節(jié)異常導致低灌注壓及自動調(diào)節(jié)不足，從而導致眼灌注的不穩(wěn)定，引起局部缺血損傷，影響血液中黃斑色素向黃斑的聚集，最終導致MPOD值減少。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者黃斑區(qū)平均/最大MPOD值明顯減少，其減少的程度與OSAHS的嚴重程度密切相關(guān)。黃斑色素是維持黃斑正常功能的一項重要指標，我們推測OSAHS可能是黃斑疾病的高危因素，但因本研究持續(xù)時間短，不能確定OSAHS患者中黃斑疾病的發(fā)病率，在以后的研究中將進一步追蹤OSAHS與黃斑疾病發(fā)病率的關(guān)系。其次，本研究樣本量較小，且未能對OSAHS患者進行黃斑色素體外補充干預(yù)，對OSAHS患者補充黃斑色素之后黃斑功能是否有所改善不明了，需在后續(xù)的研究中進一步探討。