抗VEGF聯(lián)合復合式小梁切除術治療新生血管性青光眼

孫曹毓,劉 馳,周 晶,王 輝

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)主要是由于視網(wǎng)膜發(fā)生缺血、缺氧損傷，刺激新生血管生成，累及前房角，造成眼壓升高，從而導致嚴重的視神經(jīng)、視功能損傷的一類疾病，常繼發(fā)于糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、反復發(fā)生的視網(wǎng)膜脫離、炎癥、外傷等，屬于難治性青光眼，是臨床治療中極其棘手的疾病[1]。新生血管性青光眼主要的臨床表現(xiàn)有急劇視力下降，劇烈眼痛、畏光，可伴頭痛、惡心、嘔吐，眼壓可高達60mmHg以上，眼部查體表現(xiàn)為混合充血，常伴角膜霧狀水腫，虹膜新生血管，部分可見瞳孔緣色素外翻，房角鏡檢查前房角可見不同程度的周邊前粘連。目前，NVG的主要治療方法有藥物、手術兩種，其中藥物治療主要采用β腎上腺素受體阻滯劑、α腎上腺素受體激動劑和碳酸酐酶抑制劑。手術方法有小梁切除術、引流閥植入術、睫狀體光凝術等。關于NVG的治療尚無最佳方案，根據(jù)既往臨床觀察發(fā)現(xiàn)，單一治療方法治療NVG，術后效果欠佳，易復發(fā)，存在較多并發(fā)癥。因此，需要尋求一種可行、安全、有效、低痛苦的治療方法，可以在長期有效控制眼壓的基礎上，盡可能挽救或保留患者視功能。

1對象和方法

1.1對象選取2017-01/2019-06于沈陽市第四人民醫(yī)院眼科青光眼組就診并收入院治療的新生血管性青光眼患者為研究對象。入組標準：(1)受試者均知情同意，能夠定期復查；(2)年齡30～70歲；(3)存在光感及以上視力；(4)聯(lián)合應用三種局部降壓藥物眼壓仍控制不良(IOP>28mmHg)，或聯(lián)合全身用藥眼壓控制不良(IOP>21mmHg)；(5)屈光間質尚清，可窺及眼底。排除標準：(1)妊娠或哺乳期婦女；(2)伴有嚴重肝、腎、心血管疾病或凝血功能異常患者，血糖控制不穩(wěn)定的糖尿病患者(空腹血糖連續(xù)測量3d以上>8.3mmol/L)；(3)既往曾行抗青光眼手術的患者；(4)結、角膜急性炎癥，虹膜角膜內皮綜合征，嚴重玻璃體積血，視網(wǎng)膜脫離等合并其他眼病患者。依據(jù)上述標準選擇后，共入組42例43眼，其中男25例26眼，女17例17眼。年齡36～68(平均51.72±10.75)歲。本研究已得到醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2方法入院后予全身及局部聯(lián)合降眼壓治療。術前均進行血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、視力、屈光狀態(tài)、眼壓、眼前節(jié)照相、房角鏡、眼底(根據(jù)屈光間質狀態(tài)完善)等檢查。經(jīng)檢查入組后均給予常規(guī)治療，包括左氧氟沙星滴眼液滴術眼，每日4次，每次1滴；根據(jù)術前眼壓情況行局部或(和)全身降眼壓對癥治療；術前清除睫毛根部油性分泌物、皮碎等，聚維酮碘及生理鹽水沖洗結膜囊。

入院第3d患者術眼行抗VEGF治療，根據(jù)患者自主選擇予玻璃體腔注射雷珠單抗或康柏西普0.05mL，分為雷珠單抗組和康柏西普組；注藥72h后行復合式小梁切除術，做以角膜緣為基底的鞏膜瓣，術中局部應用氟尿嘧啶浸潤，根據(jù)患者年齡、結膜厚度及鞏膜瓣厚度放置2～5min，術中應用TVG房角鏡頭，鏡下分離粘連關閉的前房角，鞏膜瓣兩角做固定縫線，兩側依據(jù)濾過情況酌情應用可調節(jié)縫線縫合。術后常規(guī)給予抗生素及類固醇激素滴眼液(左氧氟沙星滴眼液、醋酸潑尼松龍滴眼液)，每天4次，共3wk。術后1～14d內根據(jù)前房深度、濾過泡彌散情況酌情拆除可調節(jié)縫線。之后隨訪期間根據(jù)眼壓及濾過泡情況酌情應用激光切斷固定縫線并教授患者每日2～3次行眼球按摩維護濾過泡暢通。根據(jù)屈光間質、熒光造影檢查結果，對眼底進行相應的視網(wǎng)膜激光光凝治療。術后隨訪6mo，觀察時間節(jié)點設為術后1d，1、2wk，1、2、3、6mo，統(tǒng)計每個時間點視力、眼壓數(shù)據(jù)。

療效評定標準：根據(jù)虹膜新生血管消退情況、眼壓、視力變化，制定療效評定標準。虹膜新生血管消退程度：術前檢查并記錄虹膜新生血管分布情況，(1)顯效：瞳孔緣新生血管消退；(2)有效：赤道部新生血管消退；(3)無效：血管消退范圍達不到以上標準。眼壓：(1)顯效：眼壓下降幅度≥30%；(2)有效：眼壓10～21mmHg；(3)無效：達不到以上標準或眼壓>21mmHg。視力：(1)顯效：視力提高標準對數(shù)視力表2行及以上；(2)有效：視力提高標準對數(shù)視力表1行；(3)無效：達不到以上標準或視力下降者。有效率=(顯效眼數(shù)+有效眼數(shù))/總眼數(shù)×100%。

2結果

2.1分組情況及一般資料比較根據(jù)患者自主選擇予玻璃體腔注射雷珠單抗或康柏西普后分組，其中雷珠單抗組18例18眼，康柏西普組24例25眼。兩組性別與年齡差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.312，P=0.576；t=0.906，P=0.370)。

2.2新生血管消退情況術后24h起，兩組患者術眼虹膜表面新生血管開始逐漸減少。48h～7d，雷珠單抗組15眼及康柏西普組23眼術眼赤道部及瞳孔緣新生血管均消退，另外雷珠單抗組3眼及康柏西普組2眼赤道部新生血管消退，瞳孔緣部分粗大新生血管未消退(圖1、2)。兩組有效率均達到100%。

圖1 術前虹膜表面及瞳孔緣可見新生血管。

圖2 抗VEGF術后第7d虹膜表面及瞳孔緣新生血管已消退。

2.3眼壓控制情況入院時測量眼壓，抗VEGF治療(玻璃體腔注藥)后72h行復合式小梁切除術，小梁切除術后各觀察時間點測量眼壓，所得平均眼壓見表1。多個時間點康柏西普組眼壓數(shù)值略低于雷珠單抗組，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(F組間=0.260，P組間=0.612)。兩組時間和組別的交互效應無統(tǒng)計學意義(F組間×時間=0.997，P組間×時間=0.443)。在各時間點監(jiān)測到的眼壓值，差異有統(tǒng)計學意義(F時間=202.684，P時間<0.001)。術后1d，1、2wk，1、2、3、6mo眼壓與術前眼壓比較均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)。術后第1d眼壓顯著降低，與其他時間點比較，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)。之后有回升趨勢，術后第1wk眼壓與之后時間點相比，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)。術后第2wk至術后第6mo，眼壓趨于平穩(wěn)，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。42例43眼中，眼壓均得到良好控制，其中顯效12眼，有效27眼，有效率91%。

表1 入院時及術后1d，1、2wk，1、2、3、6mo兩組測量所得眼壓

2.4視力改善情況本研究中患者入院時測量視力，其中21眼視力為光感至指數(shù)/50cm，不足標準對數(shù)視力表可測得的最低視力0.02，無法以計量資料統(tǒng)計，故針對視力這一觀察指標設定新的行數(shù)計量標準：光感=0行，眼前手動=0.5行，指數(shù)/10cm=1行，指數(shù)/30cm=1.5行，指數(shù)/50cm=2行，0.02=3行，0.04=4行，0.06=5行，0.08=6行，0.1=7行，之后按標準對數(shù)視力表行數(shù)計算，每增加1行均+1。應用標準對數(shù)視力表測量入院時視力，并按新設定行數(shù)記錄。抗VEGF治療(玻璃體腔注藥)后行復合式小梁切除術，術后各節(jié)點測量視力，比較視力變化情況。兩組間視力變化差異無統(tǒng)計學意義(F組間=0.089，P組間=0.879)；兩組時間和組別的交互效應無統(tǒng)計學意義(F組間×時間=0.367，P組間×時間=0.916)；術后6mo視力略優(yōu)于入院時，但在各時間點監(jiān)測到的視力差別無統(tǒng)計學意義(F時間=2.039和，P時間=0.078)，見表2。42例43眼中，共12眼視力不同程度提高，其中顯效3眼，有效9眼，有效率28%。

表2 入院時及小梁切除術后1d，1、2wk，1、2、3、6mo測量兩組所得視力(按研究設定新的行數(shù)標準記錄) 行)

3討論

新生血管性青光眼為眾多眼底疾病的終末期表現(xiàn)，其病因多種多樣，97%來源于缺血性視網(wǎng)膜病變，其中視網(wǎng)膜靜脈阻塞(36.1%)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(32.2%)、頸動脈阻塞性疾病引起的眼部缺血(12.9%)較為常見，3%來源于其他原因，可見于放射性視網(wǎng)膜病變、眼部腫瘤(脈絡膜血管瘤、脈絡膜黑色素瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、轉移性惡性淋巴瘤等)、葡萄膜炎(Crohn病、Behcet病等)和其他情況(Coats病、Eales病、眼外傷、眼部手術等)，本病預后極差[2]。

關于新生血管性青光眼發(fā)病機制的研究頗多，目前認為眼部新生血管的形成主要是由于促血管生長因子與抗血管生成因子的表達發(fā)生失衡,其中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)上調起重要作用[3]。VEGF是Ferrara等[4]于1989首次提出的概念，主要作用是促進血管內皮細胞有絲分裂,在人體組織內表達具有明顯的靶細胞選擇性，在晶狀體上皮細胞和角膜內皮細胞等組織幾乎無表達。周浩川等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，正常眼中的玻璃體中含有VEGF，其含量為0.18～0.60ng/mL，平均約為0.35ng/mL。Pe’er等[6-7]曾對23例因NVG失明后而摘除的眼球進行了分析，結果顯示NVG眼內VEGF表達主要集中于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層、內核層及外核層。視網(wǎng)膜缺血、缺氧可引起眼內VEGF水平上調，促進新生血管形成，分布于虹膜表面及房角[8]。萬新順等[9]的研究證實NVG患者房水、玻璃體中VEGF濃度顯著增高，可達正常值的7.5～8倍。譚蔚[10]的研究也得到相似結論，NVG患者血清中的VEGF濃度是白內障組的2.9倍，房水中的VEGF濃度是白內障組6倍。國內外近年來的研究表明，抗VEGF已經(jīng)成為輔助NVG治療的首選方法[11]。

新生血管形成的早期，房角可見細小新生血管，此時尚未影響小梁的濾過功能，患者眼壓不高，屬于青光眼前期：隨著缺血缺氧的加重、病程延長，新生血管長入小梁網(wǎng)，影響小梁濾過功能，患者眼壓升高，雖房角可見大量新生血管，但此時患者房角仍大部分開放，即為開角型青光眼期，此時用藥控制眼壓，積極治療原發(fā)病，有機會控制新生血管的形成及疾病進展；當虹膜及小梁表面新生血管的纖維血管膜收縮時，使得周邊虹膜逐漸發(fā)生前粘連，房水流出通道被破壞，進入閉角型青光眼期，頑固性眼壓升高，患者視力急劇下降，疼痛明顯[12]。此時單純藥物治療效果甚微，治療方案的選擇當綜合考慮患者的個體差異、自身綜合條件及治療訴求，若患者仍有視力或有挽救視功能的需求，首選行抗VEGF聯(lián)合復合式小梁切除術。

經(jīng)本臨床研究結果證實，玻璃體腔注射抗VEGF藥后虹膜表面新生血管明顯消退，我國現(xiàn)廣泛應用于臨床的抗VEGF藥物(康柏西普眼內注射液及雷珠單抗眼內注射液)均可有效消退患者虹膜及前房角的新生血管，減少術中出血及術后前房積血的發(fā)生。待新生血管消退后行小梁切除術，術中分離已經(jīng)粘連的房角，有助于恢復部分房角功能。本研究還發(fā)現(xiàn)，復合式小梁切除術后第1d眼壓顯著下降，此時可調節(jié)縫線可有效預防手術早期淺前房的發(fā)生；術后第1～2wk，即瘢痕愈合期，眼壓開始逐漸回升，術中聯(lián)合的抗代謝藥物，逐漸拆除可調節(jié)縫線，有助于維持濾過泡功能，之后隨訪期間根據(jù)眼壓及濾過泡情況酌情應用激光切斷固定縫線并教授患者每日2～3次行眼球按摩維護濾過泡暢通，術后第2wk～第6mo眼壓趨勢平穩(wěn)。本研究中，抗VEGF治療聯(lián)合復合式小梁切除術，術中分離房角，濾過泡局限時聯(lián)合激光斷線，教授患者學會有效的眼球按摩以維持功能濾過泡，綜合運用多種手段，有效減輕瘢痕化導致的濾過道阻塞，防止復發(fā)，維持遠期濾過泡的功能。隨訪至術后6mo對眼壓控制的有效率可達91%，眼壓的有效控制為積極治療原發(fā)性疾病提供有力條件。

新生血管性青光眼大多繼發(fā)于缺血性眼底病，陳榮[13]的研究發(fā)現(xiàn)，DR患者行全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation,PRP)后房水VEGF含量顯著降低，因此，屈光間質狀態(tài)及患者自身條件允許時，還應行PRP或聯(lián)合玻璃體切割術，積極治療原發(fā)病，改善眼底缺血、缺氧狀態(tài)，從根本抑制新生血管形成。

本研究中，42例43眼中1眼術后第1d時發(fā)生I°淺前房(發(fā)生率2%)，屬濾過過強，經(jīng)加壓包扎3d后好轉，未見脈絡膜脫離及濾過泡漏；2眼術中前房穿刺眼壓降低時前房出血(發(fā)生率5%)，沖洗前房，無活動性出血后結束手術，術后觀察均未見形成3mm以上液平的前房積血及玻璃體內活動性出血，并發(fā)癥發(fā)生率7%，低于類似研究中約10%～20%的并發(fā)癥發(fā)生率[14-16]。隨訪至術后6mo時，4眼濾過泡局限(9%)，眼壓升高，聯(lián)合藥物控制，此前眼壓升高的病程均達到3mo以上，且未規(guī)律用藥，血糖控制不穩(wěn)，未系統(tǒng)監(jiān)測眼壓變化及堅持按摩。視力提高的12眼，均發(fā)病即來院就診，且具有較好依從性，藥物控制不良時及時手術治療。因此，“早發(fā)現(xiàn)、早治療”的原則在NVG的治療中十分重要，患者發(fā)病時及時就醫(yī)，并在治療中具有良好的依從性，術后的密切隨訪，這些都可為視功能的恢復及遠期效果提供保障。

目前NVG的治療多種多樣，因其預后極差的視力，仍為眼科的棘手疾病，究其根本是要以保留視功能為核心、以完成PRP為目標、以抗VEGF治療和抗青光眼手術為關鍵手段，達到最大限度地挽救患者視功能的宗旨[17]。關于NVG這一難治性青光眼的攻克，尚需多中心、大樣本、隨機對照、長期隨訪的臨床試驗，為NVG患者尋求解除痛苦且可提高視功能的治療方法。