血清異常凝血酶原在原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值

李會(huì)萍

天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院檢驗(yàn)科 (天津 301800)

肝癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，包括繼發(fā)性肝癌與原發(fā)性肝癌兩種類型。目前，我國(guó)原發(fā)性肝癌的發(fā)病率較高，位于惡性腫瘤及腫瘤致死病因排名的前列，對(duì)患者的生命健康造成了嚴(yán)重的威脅[1]。原發(fā)性肝癌的發(fā)病是多因素、多步驟的復(fù)雜過(guò)程，受環(huán)境和飲食等多重因素的影響，其發(fā)病較為隱匿，早期常無(wú)明顯陽(yáng)性體征或僅類似肝硬化體征，不易發(fā)現(xiàn)，常不被重視，確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，患者出現(xiàn)肝臟腫大、黃疸及腹水等體征，甚至出現(xiàn)上消化道出血、肝癌破裂出血及肝腎衰竭，治療效果欠佳，且可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的負(fù)性心理，影響治療效果及預(yù)后恢復(fù)[2]，因此，及早診斷原發(fā)性肝癌、及時(shí)采取干預(yù)措施至關(guān)重要。有研究表明，原發(fā)性肝癌患者的血清異常凝血酶原(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)水平較高，其可作為一種特異性強(qiáng)的原發(fā)性肝癌標(biāo)志物。本研究旨在探討血清PIVKA-Ⅱ在原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月至2019年5月我院收治的120例肝臟病變患者的臨床資料，根據(jù)疾病類型分為原發(fā)性肝癌組(45例)、繼發(fā)性肝癌組(20例)和其他肝臟病變組(55例)。原發(fā)性肝癌組男27例，女18例；年齡38～74歲，平均(55.12±12.36)歲；體質(zhì)量指數(shù)18.3～24.5 kg/m2，平均(22.02±2.14)kg/m2；TNM分期，Ⅰ期12例，Ⅱ期18例，Ⅲ期15例。繼發(fā)性肝癌組男11例，女9例；年齡36～77歲，平均(54.95±12.53)歲；體質(zhì)量指數(shù)18.1～24.6 kg/m2，平均(22.04±2.12)kg/m2；TNM分期，Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期5例。其他肝臟病變組男31例，女24例；年齡37～76歲，平均(55.21±11.98)歲；體質(zhì)量指數(shù)18.2～24.9 kg/m2，平均(22.10±2.22)kg/m2；肝硬化18例，慢性肝病25例，其他肝病12例。3組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肝癌患者符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)》[3]中的疾病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；繼發(fā)性肝癌患者符合明確肝臟外有原發(fā)灶，且肝臟形成單個(gè)或多個(gè)癌灶的標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他臟器或部位惡性腫瘤；30 d內(nèi)使用過(guò)華法林與維生素K等藥物；檢測(cè)前使用過(guò)大量抗生素；合并梗阻性黃疸；妊娠期女性。

1.2 方法

采集患者清晨空腹靜脈血3 ml，靜置30 min后以3 000 r/min離心30 min，分離血清，然后取血清靜置于冰箱保存，保持溫度為-80 ℃，在12 h內(nèi)檢測(cè)完成(全血送檢)；檢測(cè)時(shí)采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(日本富士瑞必歐公司，型號(hào)：LUMI-PULSEG1200)與配套檢測(cè)試劑對(duì)PIVKA-Ⅱ水平進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格根據(jù)儀器與試劑的操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行；檢測(cè)期間嚴(yán)格根據(jù)實(shí)驗(yàn)室室內(nèi)控制文件執(zhí)行操作，試驗(yàn)標(biāo)本測(cè)定前、中、后分別實(shí)施質(zhì)控檢測(cè)。

1.3 臨床評(píng)價(jià)

比較3組的PIVKA-Ⅱ水平及陽(yáng)性檢出率(PIVKA-Ⅱ水平>40 mAU/ml為陽(yáng)性)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 PIVKA-Ⅱ水平

原發(fā)性肝癌組、繼發(fā)性肝癌組、其他肝臟病變組PIVKA-Ⅱ水平分別為(463.56±217.36)mAU/ml、(27.28±7.36)mAU/ml、(21.09±5.10)mAU/ml，組間整體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=84.300，P=0.000)，且3組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q原發(fā)性肝癌組比繼發(fā)性肝癌組=8.935，q原發(fā)性肝癌組比其他肝臟病變組=15.109，q繼發(fā)性肝癌組比其他肝臟病變組=4.106，均P<0.001)。

2.2 PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性檢出率

2.3 PIVKA-Ⅱ?qū)υl(fā)性肝癌的診斷價(jià)值

繪制ROC曲線(圖1)發(fā)現(xiàn)，PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè)用于原發(fā)性肝癌診斷的AUC為0.924，AUC的95%CI為0.866～0.983，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.030，P<0.001，當(dāng)cut-off值為17.010 mAU/ml，可獲得最佳診斷價(jià)值，對(duì)應(yīng)的特異度為0.893，靈敏度為0.978，約登指數(shù)為0.871。

圖1 PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè)用于原發(fā)性肝癌診斷效能分析的ROC曲線圖

3 討論

原發(fā)性肝癌是一種外科常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與環(huán)境因素、黃曲霉等化學(xué)致癌物、病毒性肝炎、肝硬化等相關(guān)。患者早期癥狀常無(wú)特異性，發(fā)展至中晚期時(shí)癥狀則較多，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有肝區(qū)疼痛、腹脹、納差、乏力、消瘦、進(jìn)行性肝大或上腹部包塊等，可引起肝腫破裂、上消化道出血、肝性昏迷等并發(fā)癥，嚴(yán)重情況下肝癌可向腦、骨、肺等處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降，嚴(yán)重威脅其生命安全[4]。早期診斷對(duì)預(yù)防和治療原發(fā)性肝癌具有重要的意義。

目前，原發(fā)性肝癌的診斷主要包括肝組織病理活檢和磁共振成像、超聲檢查、肝動(dòng)脈造影檢查等影像學(xué)檢查方法，難以進(jìn)行普查，給原發(fā)性肝癌的早期篩查與診斷帶來(lái)了困難。甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)是以往對(duì)肝癌進(jìn)行診斷與預(yù)后判斷的首選標(biāo)志物，但長(zhǎng)期臨床實(shí)踐顯示，其在原發(fā)性肝癌診斷中的靈敏度及特異度均不理想。

PIVKA-Ⅱ是一種凝血酶原蛋白，也被稱作脫-γ-羧基凝血酶原，原發(fā)性肝癌發(fā)病時(shí)，其血清含量異常升高。研究發(fā)現(xiàn)，PIVKA-Ⅱ診斷原發(fā)性肝癌的特異度較高，結(jié)構(gòu)中谷氨酸殘基不完全羧化，可造成正常凝血功能缺失，因而原發(fā)性肝癌患者的PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性檢出率呈較高的水平[5]。因血清AFP與血清PIVKA-Ⅱ的水平變化不具相關(guān)性，所以PIVKA-Ⅱ可與AFP的診斷結(jié)果互補(bǔ)，輔助提高原發(fā)性肝癌診斷的準(zhǔn)確度。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌組PIVKA-Ⅱ水平、陽(yáng)性檢出率均明顯高于繼發(fā)性肝癌組和其他肝臟病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè)用于原發(fā)性肝癌診斷的AUC為0.924，具有診斷價(jià)值。分析原因可能為：肝臟發(fā)生癌變時(shí)，機(jī)體存在維生素K缺乏、維生素K拮抗或維生素K利用障礙等狀況而導(dǎo)致機(jī)體凝血異常，而PIVKA-Ⅱ正是這種異常狀態(tài)下產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。毛艷紅[6]探討PIVKA-Ⅱ與AFP對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值，利用兩種方法對(duì)80例疑似原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行診斷，結(jié)果顯示，PIVKA-Ⅱ檢測(cè)診斷的靈敏度和特異度分別為71.25%、90.00%，顯著高于AFP檢測(cè)的60.00%和82.73%，表明AFP在原發(fā)性肝癌診斷中的局限性較大，而PIVKA-Ⅱ的靈敏度和特異度均處于較高水平。

綜上所述，原發(fā)性肝癌患者的PIVKA-Ⅱ水平與陽(yáng)性檢出率均高于繼發(fā)性肝癌患者及其他肝臟病變患者，PIVKA-Ⅱ水平可為原發(fā)性肝癌的診斷提供一定的參考。