新輔助化療聯(lián)合間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療卵巢癌的療效

方堃 覃慶鋒（通訊作者）

（貴州省人民醫(yī)院 貴州 貴陽(yáng) 550002）

卵巢癌目前是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中預(yù)后最差的，其病死率在女性生殖器官惡性腫瘤中排名第一位。目前暫無(wú)有效的卵巢癌篩查方式，且其早期臨床癥狀不明顯，據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）的統(tǒng)計(jì)，約2/3 的患者發(fā)現(xiàn)卵巢癌時(shí)已達(dá)晚期（Ⅲ～Ⅳ期）[1]。對(duì)于AOC 的治療也在不斷探索之中，之前標(biāo)準(zhǔn)治療方式為先進(jìn)行初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（primary debulking surgery，PDS），術(shù)后進(jìn)行化療。但因直接行PDS 對(duì)于部分AOC患者常難以達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅，復(fù)雜、高風(fēng)險(xiǎn)、大范圍的手術(shù)操作對(duì)婦科腫瘤醫(yī)生也是極大的考驗(yàn)。2019 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中對(duì)晚期卵巢癌（advanced ovarian cancer，AOC），指出AOC 的手術(shù)原則是盡量行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[2]，能否達(dá)到滿意的減瘤性手術(shù)成為影響患者治療后總生存期(overall survival，OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(progressionfree survival，PFS)的重要獨(dú)立因素[3]。目前為了改善手術(shù)條件，提高減瘤效果，探索出了新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）與間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS）的聯(lián)合應(yīng)用治療AOC 的新治療方法[4]。本文比較了PDS 與NACT+IDS 治療模式的療效。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年1 月—2018 年12 月在貴州省人民醫(yī)院婦科病區(qū)治療的晚期卵巢癌患者121 例，均為上皮性惡性腫瘤。分為實(shí)驗(yàn)組即NACT+IDS（新輔助化療聯(lián)合間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)）組67 例，對(duì)照組即PDS（初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)）組54 例。

1.2 分組

在治療開始之前由婦科腫瘤?？漆t(yī)生評(píng)估患者。完善影像學(xué)檢查（如經(jīng)陰道超聲、MRI、CT 或PET-CT 等），實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查如腫瘤標(biāo)志物（如CEA、CA125、AFP、CA199、HE4）。隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組。實(shí)驗(yàn)組41 ～68 歲，平均（52.8±10.2）歲；分期分別為：Ⅲa 期2 例，Ⅲb 期5 例，Ⅲc 期51 例，Ⅳ期9 例。對(duì)照組年齡35 ～69 歲，平均（55.1±9.8）歲；分期分別為：Ⅲa 期1 例，Ⅲb 期2 例，Ⅲc 期35 例，Ⅳ期16 例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（所有病例均按 2014 年FIGO 卵巢惡性腫瘤標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。）

1.3 治療方法

實(shí)驗(yàn)組為NACT+IDS 組（新輔助化療聯(lián)合間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)）67 例，即術(shù)前先行2 ～3 個(gè)DL（多西他賽75mg/m2+洛鉑30mg/m2）的化療療程，病情好轉(zhuǎn)后行間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，包括全子宮切除術(shù)、雙側(cè)附件切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)（必要時(shí)）、轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)、闌尾切除術(shù)（必要時(shí)）等，術(shù)后再次給予DL 全身化療6 個(gè)療程，每3 周1 次。對(duì)照組為PDS 組（初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)）54 例，先進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)，術(shù)后再進(jìn)行6 個(gè)DL 全身化療，每3周1 次?；熎陂g，定期監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)及肝腎功能、電解質(zhì)，嚴(yán)密觀察并及時(shí)處理所有并發(fā)癥[4]。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組患者圍手術(shù)期相關(guān)情況：手術(shù)時(shí)間（分鐘）、術(shù)中失血量（毫升）、術(shù)后住院時(shí)間（天）、術(shù)后相關(guān)情況。術(shù)后全部病例均隨訪至截止時(shí)間、或發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)、患者死亡。隨訪時(shí)間至少12個(gè)月。完成以上治療之后的第1年每三個(gè)月隨訪1次，第2 年后每六個(gè)月隨訪1 次。隨訪的內(nèi)容包含：腫瘤標(biāo)記物、婦科檢查、婦科及腹部彩超、盆腹腔及胸部CT 等。隨訪的方法是包括電話及來(lái)院復(fù)查。根據(jù)WHO推薦的實(shí)體瘤客觀化療評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：腫瘤灶完全消失。部分緩解（PR）：腫瘤灶體積減少大于50%。改善（IP）：腫瘤灶體積減少25%～50%，且未出現(xiàn)新病灶。穩(wěn)定（SD）：腫瘤灶體積減少小于25%，未出現(xiàn)新病灶。進(jìn)展(PD)：腫瘤灶體積增加25%，且出現(xiàn)新病灶，疾病控制率=CR+PR+IP[5]。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)比較，計(jì)數(shù)資料以率（%）或構(gòu)成比表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者出血量及手術(shù)和住院時(shí)間，實(shí)驗(yàn)組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及住院時(shí)間低于對(duì)照組，兩組對(duì)比有顯著差異，見表1。

表1 兩組患者出血量及住院和手術(shù)時(shí)間比較（±s）

表1 兩組患者出血量及住院和手術(shù)時(shí)間比較（±s）

組別 n 平均手術(shù)時(shí)間 平均出血量 平均住院時(shí)間實(shí)驗(yàn)組 67 166.43±32.44 235.17±46.72 16.13±5.42對(duì)照組 54 199.29±25.17 357.14±51.46 19.38±7.56 t-6.273 13.501 2.657 P-＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 手術(shù)滿意情況比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)中腫瘤殘留直徑相比，兩組之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤殘留大小比較[n（%）]

2.3 兩組患者隨訪期間治療效果情況實(shí)驗(yàn)組患者近期疾病控制率與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表3。

表3 兩組患者近期治療效果[n（%）]

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況，具體情況實(shí)驗(yàn)組患者并發(fā)癥發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表4。

表4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況

可見，NACT+IDS組出血量、手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間小于PDS組，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，手術(shù)并發(fā)癥，此文獻(xiàn)涉及切口感染、腸漏、盆腔手術(shù)范圍感染率，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于化療副反應(yīng)，NACT+IDS 組中有9 例患者曾出現(xiàn)I、II 度骨髓抑制，主要表現(xiàn)為粒系細(xì)胞減少，經(jīng)相應(yīng)處理后均已糾正，其余未見明顯嚴(yán)重副反應(yīng)。

3.討論

AOC 患者病灶多向盆腹腔周圍臟器及血管發(fā)生侵襲，故粘連緊密，且可產(chǎn)生大量腹水或胸水，AOC 既往常規(guī)治療手段為PDS聯(lián)合術(shù)后化療，但是AOC 患者實(shí)施初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)時(shí)常因惡性腫瘤組織致密粘連及轉(zhuǎn)移，從而增加手術(shù)難度、術(shù)中出血、局部正常臟器功能損傷，這些都會(huì)增加手術(shù)時(shí)間及麻醉風(fēng)險(xiǎn)。但在最新FIGO 及NCCN 卵巢癌指南中明確指出首次手術(shù)的滿意減滅程度是患者總生存時(shí)間及無(wú)瘤生存時(shí)間的重要影響因素[5]。

近年提出了NACT+IDS 的新治療模式。NACT 的作用包括：（1）術(shù)前縮小原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶，松動(dòng)病灶周圍粘連，在手術(shù)切除病灶的同時(shí)盡量保護(hù)重要器官或組織，并能盡可能切除所有原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶，使殘余腫瘤最大徑線≤1cm。為手術(shù)達(dá)到滿意的R0 級(jí)減滅術(shù)提供更大的可能[6]；（2）術(shù)前使腫瘤細(xì)胞靜止，術(shù)中播散轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低。（3）術(shù)前化療評(píng)估化療敏感性，指導(dǎo)下一步治療方案[7]。

此項(xiàng)回顧性研究證實(shí)NACT+IDS 的治療模式能夠減少手術(shù)難度、縮短手術(shù)及住院時(shí)間。故對(duì)于不適合PDS 的患者，NACT+IDS模式可能為晚期卵巢癌的更佳治療模式。但NACT 前需告知患者有10%的無(wú)效率。若NACT 無(wú)效或病情進(jìn)展，往往預(yù)示預(yù)后較差，是手術(shù)還是更改化療方案，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。故NACT的指征，需嚴(yán)格按照FIGO 和NCCN 指南中提到的NACT 實(shí)施前必須病理學(xué)明確為卵巢惡性腫瘤晚期[8]，且預(yù)估PDS 可能無(wú)法達(dá)到滿意效果或無(wú)法行PDS。評(píng)估的方式可為影像學(xué)檢查或初次探查手術(shù)，例如影像學(xué)提示，腎門水平以上淋巴結(jié)考慮轉(zhuǎn)移，腸管見彌漫性轉(zhuǎn)移等；或初次探查手術(shù)中見腸管見散在轉(zhuǎn)移灶（＞2 處）、關(guān)鍵血管旁致密轉(zhuǎn)移灶等無(wú)法行滿意腫瘤細(xì)胞減滅；短期內(nèi)暫無(wú)手術(shù)條件的患者應(yīng)接受NACT[9]。但對(duì)于PDS 有把握達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅，且并發(fā)癥可接受的患者，還是首選PDS，可避免NACT 期間病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此，NACT 治療AOC 仍需嚴(yán)格篩選病例，符合指南要求需行NACT，并對(duì)其耐受、敏感的患者，才能最大程度地體現(xiàn)NACT 的價(jià)值，在臨床實(shí)際操作中需謹(jǐn)慎，根據(jù)每個(gè)AOC 病患的具體情況規(guī)范實(shí)施。

本研究的入組患者數(shù)較少，且隨訪時(shí)間有限，故對(duì)于NACT+IDS治療方案是否能提高AOC患者的總生存期、無(wú)瘤生存率，仍進(jìn)一步大量、長(zhǎng)期的研究資料證實(shí)。