ECMO技術(shù)發(fā)展中的專利概述

胡亞婷 李玲

摘 要：ECMO能夠在不同模式下提供心臟和呼吸支持，可針對(duì)心力衰竭和呼吸衰竭患者進(jìn)行有效搶救，在ICU病房中的應(yīng)用地位也日益凸顯。通過(guò)對(duì)ECMO相關(guān)專利的檢索分析，對(duì)該產(chǎn)業(yè)的發(fā)展情況、國(guó)內(nèi)外主要申請(qǐng)人分布情況進(jìn)行了分析。

關(guān)鍵詞：ECMO;體外膜肺氧和技術(shù);專利分析

0 引言

2020年初始，一場(chǎng)突如其來(lái)的疫情牽動(dòng)了全國(guó)上下千萬(wàn)人民的心，新冠病毒通過(guò)飛沫、接觸以及其他尚未查明的途徑在九省通衢武漢迅速蔓延開來(lái)，較高的病死率、多變的傳播途徑、無(wú)癥狀的潛伏期都無(wú)不使人談之色變，人們期盼著特效藥和疫苗的出現(xiàn)，也期待著各種有效治療手段能夠挽救更多病患的生命。2020年1月22日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院用移動(dòng)心肺儀（ECMO）成功救治了一名新型冠狀病毒患者。全國(guó)人民的目光都開始關(guān)注這一名詞“ECMO”，那么到底什么是“ECMO”呢？

體外生命支持（ECLS）包括多種形式的體外搶救療法，通常表示在患有急性、可逆性心力衰竭或呼吸衰竭的患者中使用延長(zhǎng)的體外心肺旁路。隨著技術(shù)的進(jìn)步，ECL已經(jīng)可以應(yīng)用于諸如肺、肝、腎、心臟等多器官的體外支持。此外，ECL還可以用于延長(zhǎng)器官用于移植的生存力，以及用于為等待這種移植的患者提供肺功能支持。較為常見的體外生命支持包括主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（Intra-aortic Ballon Pump，IABP）、心室輔助裝置（Ventricular Assist Device，VAD）、體外膜肺氧和技術(shù)（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）、連續(xù)性腎臟替代治療（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）以及人工肝技術(shù)（Molecular Adsorbentrecirculating System， MRAS）。其中ECMO能夠在不同模式下提供心臟和呼吸支持，從而針對(duì)心力衰竭和呼吸衰竭患者進(jìn)行有效搶救，在ICU病房中的應(yīng)用地位也日益凸顯。

ECMO是一臺(tái)能夠置入移動(dòng)平臺(tái)中的多部件協(xié)作的便攜機(jī)器，通過(guò)一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)管和泵系統(tǒng)將血液從患者體外抽離身體，然后將血液泵送通過(guò)氣體氧合器，在氣體氧合器中二氧化碳從血液中被去除，而氧氣被注入到血液中，充氧的血液被泵送回患者的循環(huán)系統(tǒng)。根據(jù)所選血液管路的不同，ECMO又分為“靜脈-靜脈（VV）型ECMO”和“靜脈-動(dòng)脈（VA）型ECMO”，在“靜脈-靜脈（VV）型ECMO”系統(tǒng)中，血液從腔靜脈或右心房提取并返回右心房，這樣的循環(huán)回路使得系統(tǒng)只提供呼吸支持，患者需要依賴自身的血流動(dòng)力學(xué)支持。而在“靜脈-動(dòng)脈（VA）型ECMO”系統(tǒng)中，血液從右心房抽出，繞過(guò)心臟和肺，返回動(dòng)脈系統(tǒng)。這樣的循環(huán)回路使得系統(tǒng)能同時(shí)提供呼吸和血流動(dòng)力學(xué)支持。也就是說(shuō)，通過(guò)建立體外回路，ECMO從功能上替代了人體的心臟和肺，從而使得心臟和肺能夠被治療或移植?；谶@樣的功能，2008年，臺(tái)大醫(yī)院柯文哲醫(yī)生曾創(chuàng)造過(guò)使用ECMO 117天后撤機(jī)存活的紀(jì)錄，同時(shí)柯文哲醫(yī)生也創(chuàng)造過(guò)無(wú)心臟16天后進(jìn)行心臟移植存活的奇跡。

1 技術(shù)發(fā)展情況

ECMO的發(fā)展能夠追溯到20世紀(jì)30年代，Gibbon等人發(fā)明了體外循環(huán)機(jī)，ECMO從心臟領(lǐng)域轉(zhuǎn)入呼吸領(lǐng)域源自1976年密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Bartlett，首次成功地將ECMO應(yīng)用于新生兒呼吸衰竭。自1989年密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院正式成立體外循環(huán)生命支持組織（ELSO），到近年，在ELSO注冊(cè)的醫(yī)院和病例數(shù)正逐年增加。

ECMO的主要部件包括驅(qū)動(dòng)泵和氧合器，前者提供血液循環(huán)的動(dòng)力，后者進(jìn)行氣體交換，而其他配件能夠提供相應(yīng)使用支持。傳統(tǒng)的ECMO采用液壓泵形式（EP80610A1），通過(guò)滾動(dòng)推動(dòng)泵管中的血液運(yùn)動(dòng)，從而產(chǎn)生循環(huán)，雖然具有對(duì)血液破壞性小、血流無(wú)回流等優(yōu)點(diǎn)，但預(yù)充量大、體積笨重。老式離心泵雖然減少了體積，但是驅(qū)動(dòng)力小、血液損傷大，且容易產(chǎn)生血栓。新型的離心泵（JP05212110A）采用渦輪設(shè)計(jì)，增加了血液驅(qū)動(dòng)力，對(duì)血液摩擦力小。而采用了血液監(jiān)控的泵體（CN101663056A）能夠更精準(zhǔn)地控制流速，保證安全。ECMO的氧合器要求長(zhǎng)時(shí)間的氣體交換能力，硅膠膜氧合器（GB1061597A）其交換能力有限。有孔型膜式氧合器（US5277176） 微孔膜的氣體交換能力強(qiáng)，但是如纖維膜表面的蛋白沉淀增加，可使氣體彌散距離增加，從而引發(fā)氣栓或血漿滲透。在無(wú)規(guī)則縫隙樣微孔（WO8806898A1）代替了直通型微孔后，可有效減少以上情況的發(fā)生。而現(xiàn)在的涂層技術(shù)（JP3129469B2）可在不影響氣體交換的情況下做到膜表面光滑，無(wú)微孔，具有更強(qiáng)大的抗血漿滲漏能力。同時(shí)，采用中空纖維外走血內(nèi)走氣的設(shè)計(jì)方案（EP376298A1）可以提高氧合可靠性。而在膜式氧合器中增加變溫環(huán)境（CN103209722， CN100528252C，CN103458938A，CN103491992，CN106029118A），能夠增強(qiáng)氧合效率，正是由于其高效性，中空纖維已經(jīng)被越來(lái)越多的ECMO產(chǎn)品所采用。

2 申請(qǐng)人分布情況

通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄查詢可以看到，自2003年以來(lái)，通過(guò)進(jìn)口方式進(jìn)入我國(guó)的ECMO產(chǎn)品主要集中在Maquet，Terumo，Sorin這幾家公司，同時(shí)我國(guó)也有多家企業(yè)注冊(cè)或備案了ECMO相關(guān)產(chǎn)品，這些公司均對(duì)其產(chǎn)品進(jìn)行了專利布局?，F(xiàn)針對(duì)其中的幾家公司具體分析如下：

2.1 泰爾茂（Terumo）

泰爾茂株式會(huì)社于1982年在世界范圍內(nèi)首先發(fā)售有孔纖維型人工肺臟，并于1999年接受美國(guó)3M公司的人工心肺事業(yè)轉(zhuǎn)讓，其在人工心肺方面也布局了多項(xiàng)專利，從1982年的柔性貯液器（EP80610A1），1988年的無(wú)規(guī)則孔狀膜（WO8806898A1），1989年的中空纖維膜（EP376298A1），1992年的心肺儀泵體（JP05212110A）到近年的各種功能中空纖維膜（CN103458938B，CN103491993B，CN110099705A）。現(xiàn)在，它依然在推陳出新，且其涉及的領(lǐng)域深入到心肺儀的各個(gè)部件，這樣的持續(xù)研發(fā)的態(tài)度，值得我國(guó)的廠家學(xué)習(xí)，而數(shù)據(jù)也顯示，近十幾年，中國(guó)市場(chǎng)也是泰爾茂公司密切關(guān)注的市場(chǎng)，其已在相關(guān)領(lǐng)域取得多項(xiàng)專利授權(quán)。

2.2 索林集團(tuán)意大利有限公司

索林集團(tuán)意大利有限公司（前身為Dideco）于1978年由當(dāng)?shù)仄髽I(yè)家集團(tuán)建立，該集團(tuán)將其在透析領(lǐng)域的技術(shù)專長(zhǎng)轉(zhuǎn)移到使用相同技術(shù)進(jìn)行血液過(guò)濾和氧合的領(lǐng)域。索林集團(tuán)意大利有限公司的心肺產(chǎn)品應(yīng)用在成人、兒童、新生兒開心手術(shù)的體外循環(huán)中。索林集團(tuán)意大利有限公司是世界上第一家專為新生兒患者開發(fā)氧合系統(tǒng)的公司。其ECMO的專利主要集中于各種附加功能（CN100566766C，CN102131534B，CN103209722B，CN103635223B，CN103029118B，CN109310811A）。

2.3 東莞科威醫(yī)療器械有限公司

東莞科威醫(yī)療器械有限公司主營(yíng)產(chǎn)品的體循產(chǎn)品包括體外循環(huán)條件下進(jìn)行心臟直視手術(shù)時(shí)替代人體肺裝置的膜式氧合器及配套氧合器使用的動(dòng)脈和靜脈插管、吸引管、動(dòng)脈微栓過(guò)濾器、超濾器、心肌保護(hù)液灌注裝置、貯血濾血器、體外循環(huán)管道、氧氣過(guò)濾器等等。

由東莞科威醫(yī)療器械有限公司的部分授權(quán)和在審專利可以看到，該公司的涉案產(chǎn)品主要集中于氧合器領(lǐng)域，其中于2012年5月2日公開的授權(quán)專利CN101569766B現(xiàn)在還處于有效階段，十年的堅(jiān)持，蘊(yùn)育了2017年一批系列申請(qǐng)（CN107485744B，CN107638601A，CN107432960A，CN107362399A）的產(chǎn)生，希望這樣的研究投入能夠持續(xù)下去，經(jīng)過(guò)更多的十年，從而走得更高更遠(yuǎn)。

3 國(guó)內(nèi)外申請(qǐng)人技術(shù)特點(diǎn)對(duì)比

自上世紀(jì)50年代ECMO誕生，國(guó)外相關(guān)廠家均經(jīng)過(guò)了數(shù)十年的發(fā)展，其產(chǎn)品涉及ECMO的各個(gè)部分，產(chǎn)品整體協(xié)同性好，且經(jīng)過(guò)這二十多年的不斷應(yīng)用和更新?lián)Q代，在臨床使用時(shí)更易被患者接受。而我國(guó)企業(yè)進(jìn)入該領(lǐng)域較晚，其產(chǎn)品前期主要集中于耗材，針對(duì)ECMO整體的產(chǎn)品還缺少突破，且在臨床上還缺少?gòu)V泛應(yīng)用，這需要后續(xù)加大研發(fā)投入以得到更多更好的產(chǎn)品面世。

4 新技術(shù)發(fā)展方向

根據(jù)近幾年專利分析，各公司對(duì)ECMO的整體結(jié)構(gòu)改進(jìn)不大，但是都加快了在氧合器結(jié)構(gòu)上的專利布局。多家國(guó)外公司開始研發(fā)具備加熱功能的氧合器以提高氧合效率，國(guó)內(nèi)多家公司也跟進(jìn)了該熱點(diǎn)，改進(jìn)氧合器氧合效能使其能夠更穩(wěn)定地工作，使整體體外循環(huán)系統(tǒng)更智能且便攜。

參考文獻(xiàn)：

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