笑氣濫用所致神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床特點(diǎn)☆

高晗 李維帥 鄭東明

笑氣，即一氧化二氮（N2O），是臨床常用的吸入性麻醉藥，餐飲業(yè)還用作奶油發(fā)泡劑使用。由于吸入笑氣能夠讓人產(chǎn)生欣快感，其濫用由來(lái)已久，早期的濫用者中甚至以醫(yī)務(wù)人員居多。近十余年，歐美國(guó)家青少年開(kāi)始流行以?shī)蕵?lè)為目的濫用笑氣，并于近幾年傳入我國(guó)[1]，他們將作為奶油發(fā)泡劑的笑氣打入氣球吸食，國(guó)內(nèi)現(xiàn)已出現(xiàn)專供吸食的罐裝笑氣。濫用笑氣會(huì)導(dǎo)致貧血、氣胸、血栓形成及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴(yán)重危害我國(guó)青少年的身心健康。自2016年我國(guó)首例濫用笑氣導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變的病例被報(bào)告后[2]，笑氣濫用導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變的病例呈現(xiàn)迅猛增長(zhǎng)，已經(jīng)成為一個(gè)新的、沒(méi)有受到關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在此，我們總結(jié)了2016年6月至2019年5月在我院神經(jīng)內(nèi)科就診過(guò)的44例濫用笑氣導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的臨床資料、分析這些患者的臨床特征，以加深臨床醫(yī)生對(duì)該類新興疾病的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也為社會(huì)管理部門(mén)加強(qiáng)對(duì)笑氣濫用的管理、制定相應(yīng)的法律法規(guī)提供醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例資料回顧性收集2016年6月至2019年5月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診過(guò)的濫用笑氣導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的臨床資料，提取患者的年齡、性別、接觸笑氣時(shí)間、臨床表現(xiàn)、相關(guān)檢查結(jié)果、治療及預(yù)后情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的笑氣吸入史；②笑氣濫用后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損的臨床表現(xiàn)和體征，且不能歸因于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接觸笑氣前就有神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病病史者；②笑氣濫用時(shí)同時(shí)使用其他成癮性藥物及毒品者。

1.2 肌電圖四肢肌電圖均使用DantecKeypoint肌電圖儀（丹麥維迪公司產(chǎn)）進(jìn)行的檢測(cè)。采用標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)方法檢測(cè)雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)。

1.3 磁共振掃描采用德國(guó)西門(mén)子Trio 3.0T全身磁共振掃描儀對(duì)患者進(jìn)行頭部和脊髓平掃。掃描序列包括矢狀位面與軸位T1WI、T2WI及FLAIR序列。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS軟件分析。所測(cè)變量值符合正態(tài)分布者，均以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用例（n）表示，非正態(tài)分布者以［M(QL，QU)］表示。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者人口學(xué)特點(diǎn)2016年6月至2019年5月，本單位共治療笑氣濫用所致神經(jīng)系統(tǒng)病變患者44例，其中男25例，女19例，年齡范圍15～30歲，平均年齡22.0歲。44例患者均無(wú)胃腸道疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史、吸食笑氣前無(wú)貧血病史，均無(wú)長(zhǎng)期素食習(xí)慣。接觸笑氣的時(shí)間20 d～4年不等，其中吸食1年及1年以上者12例（42.9%），不足1年者16例（57.1%）。

2.2 癥狀與體征

2.2.1 癥狀 患者就診時(shí)最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為依次為肢體麻木（77.3%）、四肢無(wú)力（47.7%）、走路不穩(wěn)（31.8%）。其他臨床表現(xiàn)還有：四肢手套/襪套樣痛覺(jué)減退、排便困難、小便失禁、記憶力下降、肢體不自主運(yùn)動(dòng)、食欲下降、幻覺(jué)妄想、皮膚色素沉積等，詳見(jiàn)表1。以上癥狀均出現(xiàn)在接觸笑氣之后。

2.2.2 體征 肢體肌力下降者19例（43.2%），肌力II-IV級(jí)，存在四肢末梢型深和（或）淺感覺(jué)減退者22例 （50.0%），四肢腱反射減弱或消失者16例（36.4%），有 1 例（2.3%）腱反射亢進(jìn)，Babinski′s征陽(yáng)性者3例 （6.8%），肢體共濟(jì)失調(diào)者4例（9.1%），如表 2所示。

表1 笑氣相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀

2.3 輔助檢查在入院化驗(yàn)中，最常見(jiàn)的異常指標(biāo)為出現(xiàn)血清同型半胱氨酸水平的顯著升高和VitB12水平的降低，其次為部分患者出現(xiàn)了輕度的血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積的降低以及紅細(xì)胞體積的增大，如表3所示。

表2 笑氣相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損害的體征

表3 血清檢查結(jié)果

2.4 肌電圖共有33位患者進(jìn)行了肌電圖檢查，除1例肌電圖正常之外，其余均顯示有多發(fā)性周圍神經(jīng)損害。其中，5例以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維受累為主，4例以感覺(jué)神經(jīng)纖維受累為主，其余23例患者感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均明顯受累，軸索與髓鞘均有受損。

2.5 影像學(xué)檢查完善頸椎MRI檢查者20例，其中3例未見(jiàn)異常，17例（85.0%）矢狀位T2WI序列可見(jiàn)脊髓后索不同長(zhǎng)度的長(zhǎng)條形高信號(hào)改變 （圖1a），在軸位像呈倒V字高信號(hào)（圖1b）。完成頭部MRI掃描13例，可見(jiàn)大腦皮質(zhì)萎縮1例，該例腦萎縮在治療2個(gè)月后恢復(fù)（圖2），其余未見(jiàn)明顯異常。Babinski's征陽(yáng)性的3位患者M(jìn)R均有脊髓異常信號(hào)改變而頭部MR未見(jiàn)異常。

2.6 診斷結(jié)合臨床和輔助檢查結(jié)果，神經(jīng)系統(tǒng)病變最終診斷為多發(fā)性周圍神經(jīng)病32例、脊髓亞急性聯(lián)合變性16例、中毒性腦病3例。其中7例患者同時(shí)診斷了多發(fā)性周圍神經(jīng)病和脊髓亞急性聯(lián)合變性。

2.7 治療與短期預(yù)后所有患者均給予肌肉注射腺苷鈷胺（1.5 g/d）2～4周，之后給予口服Vit B12（0.1 mg/d）1～2個(gè)月。治療1個(gè)月復(fù)診時(shí)，大部分患者（37/44）臨床癥狀和體征顯著好轉(zhuǎn)，少部分患者恢復(fù)較慢（7/44），但是無(wú)持續(xù)加重者。

圖1 患者頸部MRI a：頸椎MRI平掃 T2WI序列矢狀位可見(jiàn)頸2～6脊髓后索長(zhǎng)條形高信號(hào)改變；b：橫斷面可見(jiàn)對(duì)應(yīng)位置（后索楔束）高信號(hào)，呈典型“八”字征（倒V征）。

圖2 1例患者（男，25周歲）頭部MRIFLAIR序列顯示大腦皮質(zhì)萎縮（a～c），2 個(gè)月后大腦皮質(zhì)萎縮好轉(zhuǎn)（d～f）。

3 討論

本研究顯示笑氣濫用導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要類型為脊髓亞急性聯(lián)合變性和多發(fā)性周圍神經(jīng)病，血清學(xué)化驗(yàn)主要異常為血清Vit B12水平下降和同型半胱氨酸水平的升高，可伴有巨幼細(xì)胞貧血，肌電圖表現(xiàn)為為四肢周圍神經(jīng)損傷，軸索改變和脫髓鞘并存，頸椎MRI的T2序列可見(jiàn)頸髓后索長(zhǎng)條形高信號(hào)改變，其軸位呈現(xiàn)倒“V”征，予補(bǔ)充Vit B12治療后癥狀均不同程度較前緩解。與既往的病例報(bào)告類似，但所包含的樣本量遠(yuǎn)超既往國(guó)內(nèi)外單中心研究的病例數(shù)，結(jié)論更具說(shuō)服力。同時(shí)，這也說(shuō)明國(guó)內(nèi)對(duì)這一種新型的物質(zhì)濫用還缺乏認(rèn)識(shí)，也沒(méi)有相應(yīng)的法律、法規(guī)加以約束，致使娛樂(lè)性笑氣濫用呈現(xiàn)出泛濫的趨勢(shì)。笑氣濫用引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要機(jī)制是影響Vit B12代謝，其不可逆地結(jié)合Vit B12中的鈷原子,將鈷I(Co+)氧化成鈷Ⅲ(Co3+)和鈷Ⅱ(Co2+)，從而抑制Vit B12的功能。Vit B12對(duì)髓鞘的合成和維持至關(guān)重要，其缺乏會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘改變，尤其容易累及脊髓和周圍神經(jīng)[5]。本研究中還有2例出現(xiàn)皮膚廣泛色素沉著，這在既往的研究中鮮有報(bào)告[6]，值得重視，可能是Vit B12嚴(yán)重缺乏干擾了黑色素正常代謝過(guò)程所致[7]。

Vit B12缺乏還可妨礙同型半胱氨酸向蛋氨酸的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，后者可以通過(guò)促進(jìn)活性氧(ROS)的形成而產(chǎn)生一系列損傷[8]。本組患者化驗(yàn)顯示Vit B12降低和同型半胱氨酸升高均很顯著，高同型半胱氨酸血癥的出現(xiàn)率甚至高于低Vit B12血癥的比例，值得重視。在疾病早期及進(jìn)食正常的人群,外周血Vit B12的水平可暫時(shí)維持在正常水平,但受Vit B12催化的底物同型半胱氨酸水平已經(jīng)開(kāi)始升高，對(duì)功能性Vit B12缺乏的判定具有診斷價(jià)值。因此臨床上要高度重視在此類患者中檢測(cè)血清同型半胱氨酸的水平。

慢性笑氣濫用導(dǎo)致的脊髓病變的影像主要累及脊髓的后索，后、側(cè)索同時(shí)受累者相對(duì)少見(jiàn)，一般無(wú)單純側(cè)索受累。病變多呈條狀，T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，在T2WI上軸位像上呈現(xiàn)典型倒V征[9]。本研究顯示頸髓為最易受累節(jié)段，影像陽(yáng)性率似顯著高于傳統(tǒng)的脊髓亞急性聯(lián)合變性患者影像陽(yáng)性率，可能是由于大量吸入笑氣導(dǎo)致Vit B12缺乏的發(fā)生過(guò)程比素食或者胃腸疾病導(dǎo)致的Vit B12攝入降低更為迅猛所致，這一點(diǎn)值得今后進(jìn)一步對(duì)比研究。個(gè)別患者出現(xiàn)了可逆性的大腦皮層萎縮，原因不清楚，不排除與大量吸食笑氣過(guò)程中出現(xiàn)腦乏氧性損害有關(guān)，值得進(jìn)一步關(guān)注研究。

笑氣濫用導(dǎo)致周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害肌電圖多提示同時(shí)累及運(yùn)動(dòng)纖維及感覺(jué)纖維，軸索變性和脫髓鞘均很常見(jiàn)[6]，下肢損害程度較上肢為著，運(yùn)動(dòng)軸索較感覺(jué)軸索更易受損[10]。笑氣對(duì)周圍神經(jīng)損害的個(gè)體差異可能較大，本組病例中有病人1次吸食后就出現(xiàn)手腳一過(guò)性麻木的癥狀，間斷吸食20 d以后出現(xiàn)持續(xù)的手足麻木，而有的患者吸食2年才出現(xiàn)癥狀。部分娛樂(lè)場(chǎng)所已經(jīng)給吸食者配備Vit B12口服來(lái)緩解麻木，但由此造成的更長(zhǎng)時(shí)間的吸入笑氣可能會(huì)導(dǎo)致更為嚴(yán)重的后果。

在治療上首先必須堅(jiān)決停止接觸笑氣，其次為充分補(bǔ)充Vit B12,可先靜脈注射或肌肉注射，1個(gè)月后改為口服維持?jǐn)?shù)個(gè)月[11]。大部分患者經(jīng)治療后癥狀恢復(fù)較快，但完全恢復(fù)則需數(shù)月之久，長(zhǎng)時(shí)間吸食者也可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。

本研究與國(guó)內(nèi)外既往研究相比樣本量較大，但也有以下不足：①因國(guó)內(nèi)笑氣吸入容器多種多樣，故吸入量不能精確計(jì)算，難以評(píng)估笑氣致病的量效關(guān)系；②部分輕癥患者未進(jìn)行頭部MRI或頸部MRI檢查，無(wú)法準(zhǔn)確估計(jì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的比例；③大部分患者在病情初步緩解后就不再隨訪，缺少長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果；④未進(jìn)行腰椎穿刺及免疫性周圍神經(jīng)病抗體檢測(cè)，不能徹底排除其他原因引發(fā)的脊髓病和周圍神經(jīng)病。

綜上所述，本研究表明，長(zhǎng)期娛樂(lè)性笑氣吸入可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病并發(fā)癥，以脊髓和周圍神經(jīng)受累顯著。在臨床上遇到以手足麻木無(wú)力、走路不穩(wěn)為主要癥狀就診的年輕患者，一定要注意詢問(wèn)笑氣接觸的病史，完善相關(guān)血液、影像和肌電圖的檢查。青少年吸食笑氣的現(xiàn)象愈發(fā)普遍，尚未得到有效監(jiān)管，嚴(yán)重危害新時(shí)代青少年的身心健康，也希望引起行政管理部門(mén)的高度重視。