疑似腦炎患者精神障礙的臨床評(píng)估與處置建議☆

何笑笑 梁英 關(guān)鴻志

腦炎是對(duì)腦實(shí)質(zhì)炎性疾病的統(tǒng)稱(chēng)，當(dāng)炎癥累及邊緣系統(tǒng)、顳葉、額葉、基底節(jié)，或者彌漫性累及全腦時(shí)，患者常出現(xiàn)明顯的精神行為異常。以精神行為異常為首發(fā)癥狀或主要癥狀的腦炎易誤診為原發(fā)性精神障礙，造成治療延遲與疾病管理困難。腦炎致殘和致死率高，早期治療是腦炎預(yù)后良好的關(guān)鍵[1-2]。為促進(jìn)臨床醫(yī)生及時(shí)識(shí)別和確診腦炎，爭(zhēng)取及時(shí)的病因治療與最佳預(yù)后，減少患者在精神科與神經(jīng)科之間輾轉(zhuǎn)就醫(yī)，合理利用醫(yī)療資源[3]，北京協(xié)和醫(yī)院、北京安定醫(yī)院、北京大學(xué)第六醫(yī)院的腦炎研究組合作總結(jié)了疑似腦炎患者的精神障礙評(píng)估與處置建議，供臨床參考。

1 評(píng)估與處置的主要方面

1.1 病史采集臨床接診急性或亞急性起病的精神行為異?；颊?，盡可能采集腦炎相關(guān)病史：人口學(xué)資料（年齡、性別、職業(yè)等）；個(gè)人史（性格特點(diǎn)、生長(zhǎng)發(fā)育史、旅居史、冶游史、女性月經(jīng)情況）；精神疾病及軀體疾病家族史；既往病史（結(jié)核病、甲狀腺疾病、肺癌、畸胎瘤等）；自身免疫性疾病或免疫狀態(tài)（甲狀腺炎、白癜風(fēng)、自身免疫性糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病，以及服用免疫抑制劑、接種疫苗等情況）；精神活性物質(zhì)使用情況；前驅(qū)癥狀/事件（發(fā)熱、頭痛、心理應(yīng)激、呼吸道感染、腸道感染、口唇皰疹、皮疹等）；起病特點(diǎn)（發(fā)病季節(jié)、病程、時(shí)相特點(diǎn)）；精神癥狀特點(diǎn)（不典型、豐富、重疊、波動(dòng)、變化快、嚴(yán)重）；精神癥狀表現(xiàn)；伴隨的警示癥狀。依據(jù)DALMAU等[4]的研究和《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)》[5]，我們總結(jié)出10條警示癥狀（圖1 A+B），包括抗精神病藥物不耐受、睡眠異常、緊張癥、自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣、言語(yǔ)障礙、認(rèn)知/記憶障礙、意識(shí)水平下降（譫妄）、運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)、癲癇發(fā)作及局灶神經(jīng)功能障礙。圖1 B所示癥狀對(duì)鑒別腦炎與原發(fā)性精神障礙更有意義。

圖1 疑似腦炎患者精神障礙的評(píng)估與處置

1.2 專(zhuān)科評(píng)估根據(jù)病史，盡可能進(jìn)行有針對(duì)性的各專(zhuān)科查體。包括：生命體征；內(nèi)科一般情況（毛發(fā)、皮膚、黏膜、胸部、腹部、關(guān)節(jié)等）；精神狀態(tài)（認(rèn)知、情感、意志活動(dòng)等）；神經(jīng)系統(tǒng)局灶性體征（顱神經(jīng)、錐體系、錐體外系、小腦、腦膜刺激征等）；眼科體征（視力減退、結(jié)膜炎、鞏膜炎等）。

1.3 一般性輔助檢查實(shí)驗(yàn)室檢查通常包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血沉、C反應(yīng)蛋白、凝血、可疑物質(zhì)的藥理毒理學(xué)指標(biāo)、甲狀腺功能及抗體、結(jié)締組織病抗核抗體 （antinuclear antibody，ANA）及抗可溶性抗原（extractable nuclear antigen，ENA）抗體、梅毒螺旋體、人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等檢測(cè)。頭顱 MRI（首選）或CT?？梢赡[瘤患者行相應(yīng)超聲、CT或PETCT檢查。

1.4 特異性病因檢查腦脊液檢查包括一般性檢查項(xiàng)目和特異性病因檢查，特異性病因檢查包括自身免疫性腦炎 （autoimmune encephalitis,AE）相關(guān)抗神經(jīng)抗體檢查和病原學(xué)檢查。一般性檢查包括腦脊液壓力、常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)、腦脊液寡克隆區(qū)帶（提示鞘內(nèi)抗體合成）及24 h鞘內(nèi)合成率等?？股窠?jīng)抗體檢查包括腦脊液及抗血清N-甲基-D-天冬氨酸受體 （N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗體、抗谷氨酸脫羧酶 （glutamic acid decarboxylase，GAD）抗體、抗電壓門(mén)控鉀離子通道（voltage-gated potassium channel,VGKC）復(fù)合物相關(guān)抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（leucinerich glioma-inactivated protein 1,LGI1）抗體和抗接觸蛋白相關(guān)蛋白-2（contactin-associated protein 2,CASPR2）抗體、抗 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）B型受體抗體等，以及副腫瘤綜合征相關(guān)抗體（Hu、Yo、Ri）等。病原學(xué)檢查包括單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）等核酸檢測(cè)，梅毒血清學(xué)檢查陽(yáng)性者可行腦脊液梅毒螺旋體抗體檢測(cè)等。AE相關(guān)神經(jīng)抗體譜系不斷擴(kuò)展，腦脊液二代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）具有全病原體檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，在感染性腦炎診斷中的應(yīng)用日益廣泛[6]，極大推助了腦炎的病因診斷。若上述腦脊液檢查結(jié)果異常但仍病因不明，或腦脊液未見(jiàn)異常但仍存在進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙 （圖1 B），可轉(zhuǎn)診神經(jīng)科或腦炎中心繼續(xù)診治。

2 評(píng)估與處置步驟

評(píng)估與處置的步驟涵蓋以上病史采集、專(zhuān)科評(píng)估、一般性輔助檢查、特異性病因檢查等4個(gè)方面，建議疑似腦炎患者精神障礙評(píng)估與處置步驟如圖1。

第一步：病史采集，判斷是否存在“不符合原發(fā)性精神障礙”的依據(jù)。若存在急性或亞急性起病、腦炎前驅(qū)癥狀、精神疾病家族史陰性、精神癥狀不典型及可疑的警示癥狀，詳細(xì)記錄。

第二步：專(zhuān)科評(píng)估，針對(duì)可疑病史進(jìn)行床旁澄清，包括初次評(píng)估、精神科處置、再次評(píng)估，判斷患者精神行為異常是否“符合腦器質(zhì)性疾病”?；颊呤芫癜Y狀影響不能配合時(shí)，首先進(jìn)行生命體征、意識(shí)狀態(tài)、一般情況、言語(yǔ)活動(dòng)情況等初步檢查。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性興奮的患者首先予以針對(duì)性的精神科處置，對(duì)存在警示癥狀（圖1 A+B）的患者再次評(píng)估，進(jìn)行系統(tǒng)的各專(zhuān)科查體，同時(shí)擬診可能的腦炎綜合征[7]（腦炎綜合征是指急性、亞急性起病，存在彌漫性、多灶性腦損害表現(xiàn)，且腦脊液白細(xì)胞高于5×106/L），明確下一步需完善的輔助檢查項(xiàng)目。與精神行為異常密切相關(guān)的腦炎綜合征包括邊緣性腦炎、彌漫性腦炎、慢性腦膜炎、復(fù)發(fā)性腦炎、基底節(jié)腦炎等。

第三步：一般性輔助檢查。在前兩步判斷是否“符合腦器質(zhì)性疾病”的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步評(píng)估是否符合腦炎。除血液檢查外需進(jìn)一步完善頭顱MRI或CT、EEG等無(wú)創(chuàng)檢查。發(fā)現(xiàn)病因相關(guān)異常時(shí)由神經(jīng)科或相應(yīng)專(zhuān)科處置；若未發(fā)現(xiàn)病因相關(guān)異常且仍不能排除腦炎等腦器質(zhì)性病因，需進(jìn)行腰椎穿刺完善腦脊液檢查。

第四步：特異性病因檢查，對(duì)臨床“符合腦炎”的患者，進(jìn)行腰椎穿刺腦脊液檢查，進(jìn)一步“確診腦炎”并明確病因[8]，主要包括感染病原體檢測(cè)與AE相關(guān)抗體檢測(cè)，腦炎臨床綜合征對(duì)鑒別診斷和確診實(shí)驗(yàn)的選擇具有指向意義[7]。約7%的AE患者抗體陰性[9]，所以對(duì)伴有精神癥狀的抗體陰性腦炎患者，需要精神科與神經(jīng)科共同診治。

腰椎穿刺條件：穿刺前需了解出血性疾病史，麻醉藥過(guò)敏史（利多卡因）、腰部疾病及手術(shù)史等，完善血常規(guī)與凝血功能等常規(guī)檢查。疑似腦炎的嚴(yán)重精神行為障礙患者配合穿刺困難，需具備安保、隔離、約束等人員、場(chǎng)地設(shè)置，及鎮(zhèn)靜麻醉、呼吸支持等急救條件。臨床評(píng)估安全后可選用丙泊酚、咪達(dá)唑侖、地西泮、水合氯醛等，在鎮(zhèn)靜下實(shí)施，注意已合并使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（如其它苯二氮類(lèi)藥物、抗精神藥、苯巴比妥等）時(shí)需減量、減速給藥，穿刺術(shù)中可采用托舉下頜等無(wú)創(chuàng)手法開(kāi)放氣道，配置輔助通氣設(shè)施等以備急需。鑒于興奮的患者常同時(shí)存在入量不足，為減少低顱壓性頭痛，腰椎穿刺后適當(dāng)補(bǔ)液。

腰椎穿刺時(shí)間：腦炎隨著疾病進(jìn)展，不可避免地會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，早期病因治療對(duì)良好預(yù)后意義重大。臨床中對(duì)伴精神癥狀的疑似腦炎患者，醫(yī)生應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況，權(quán)衡腦脊液檢查時(shí)間與早期治療的利弊。

對(duì)未能確診的病例，應(yīng)由神經(jīng)科與精神科共同跟進(jìn)?？山⒍嗫茀f(xié)助組，對(duì)疑難病例充分討論并逐步達(dá)成診療共識(shí)。神經(jīng)科可以酌情采用經(jīng)驗(yàn)性免疫治療或者抗病毒治療，治療效果需要由協(xié)助組共同評(píng)估。

3 臨床實(shí)踐需了解的問(wèn)題

臨床實(shí)踐中需要了解什么是腦炎的警示癥狀，及其對(duì)原發(fā)性精神障礙與腦炎的鑒別意義，哪些類(lèi)型的腦炎患者易就診于精神科，做到心中有框架。

3.1 腦炎警示癥狀腦炎的神經(jīng)精神癥狀廣泛，以下8種癥狀群及抗精神病藥不耐受、局灶性神經(jīng)功能障礙是臨床懷疑腦炎的重要依據(jù)。

①睡眠異常：BLATTNER等[10]報(bào)道AE患者中睡眠異常者占73%（19例/26例），其癥狀包括喘鳴、夢(mèng)境相關(guān)行為、失眠、嗜睡、其他異態(tài)睡眠、意識(shí)模糊性覺(jué)醒等。②緊張癥：緊張癥與自身免疫、感染關(guān)系密切[11]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥占緊張癥一般軀體病因的29%[12]。單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）、VZV 腦炎等感染性腦炎可表現(xiàn)為緊張癥[11]。約有30%～32.7%[13-14]的抗NMDAR腦炎患者出現(xiàn)緊張癥，抗NMDAR腦炎是導(dǎo)致緊張癥的主要腦炎類(lèi)型。使用抗精神病藥物的腦炎患者更容易誘發(fā)惡性緊張癥[15]，是與原發(fā)精神障礙鑒別的重要線索。③自主神經(jīng)功能障礙：見(jiàn)于51.3%～72%的抗NMDAR腦炎患者[13,16-17]，發(fā)熱、心率增快或降低、血壓升高或降低、異常呼吸、流涎等自主神經(jīng)功能異常均常見(jiàn)。④言語(yǔ)障礙：見(jiàn)于約50.4%的抗NMDAR腦炎患者，言語(yǔ)減少、緘默、不連貫、內(nèi)容紊亂、模仿言語(yǔ)等多種言語(yǔ)異常均可出現(xiàn)[13-14]。⑤認(rèn)知/記憶障礙：各種感染性腦炎或AE均可出現(xiàn)快速進(jìn)展性癡呆（rapidly progressive dementia，RPD）[18]。記憶/認(rèn)知下降的速度、程度是與原發(fā)性精神障礙的重要鑒別點(diǎn)。⑥意識(shí)水平下降或譫妄：抗NMDAR腦炎意識(shí)障礙發(fā)生率為45%～53.2%[16-17]，常表現(xiàn)為譫妄、意識(shí)模糊，受精神癥狀影響時(shí)識(shí)別困難。⑦運(yùn)動(dòng)/動(dòng)作異常：約75.5%～86%的抗NMDAR腦炎患者存在運(yùn)動(dòng)異常[13,19]，尤其兒童患者[20]。該癥狀無(wú)特異性，口面舌部運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙、舞蹈癥等癥狀均可發(fā)生[13,17,19-20]。A組鏈球菌感染相關(guān)性?xún)和陨砻庖咝陨窠?jīng)精神障礙（PANDAS）以突然出現(xiàn)強(qiáng)迫行為或抽動(dòng)為特征[21]。運(yùn)動(dòng)異常是與原發(fā)精神障礙相鑒別的重要特征。⑧癲癇發(fā)作：局灶性癲癇發(fā)作在腦炎中常見(jiàn)，兒童腦炎患者癲癇發(fā)作更常見(jiàn)[17,19,22]。其中復(fù)雜部分性發(fā)作即精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作（顳葉癲癇）[23]經(jīng)常需要與原發(fā)精神障礙的心因性發(fā)作（癔癥樣發(fā)作）相鑒別。

3.2 哪些腦炎患者易就診于精神科AE常伴隨顯著的精神行為異常而就診于精神科。AE約占全部腦炎患者的20%[2,24]，其中抗NMDAR腦炎是AE伴精神癥狀最突出的腦炎類(lèi)型，占AE的80%[24]，發(fā)病年齡平均21歲[17,25]，與精神分裂癥、雙相障礙發(fā)病年齡相仿。82.7%～95%抗NMDAR腦炎患者出現(xiàn)明顯的精神癥狀[14,17]，早期嚴(yán)重、高頻、豐富的精神癥狀是導(dǎo)致該病最常被誤診為原發(fā)性精神疾病的主要原因，是精神科需要鑒別的主要腦炎類(lèi)型。病毒性腦炎之后患者可能出現(xiàn)伴精神異常的AE[26]，因此對(duì)于新近罹患病毒性腦炎的患者出現(xiàn)精神癥狀時(shí)，精神科醫(yī)生仍需謹(jǐn)慎評(píng)估。

感染性腦炎/腦膜炎患者早期也可表現(xiàn)為精神行為異常而就診于精神科。病毒性腦炎表現(xiàn)為多灶性或彌漫性腦損害，常累及腦膜，成人以HSE最常見(jiàn)（19%），其次為VZV腦炎[2]，常伴發(fā)精神行為異常。細(xì)菌性腦膜炎可以出現(xiàn)譫妄、精神行為異常等癥狀。神經(jīng)梅毒可引起麻痹性癡呆，伴易激惹、煩躁、妄想等精神行為異常。HIV-1感染所致的神經(jīng)系統(tǒng)損害在急性期、慢性期均可出現(xiàn)精神行為異常及癡呆。明確的感染史、感染癥狀和顯著的癡呆癥狀有助于與原發(fā)性精神障礙相鑒別。而感染性腦炎/腦膜炎所致的精神行為異常需注意與使用抗感染藥物，如喹諾酮類(lèi)、異煙肼等繼發(fā)的腦病相鑒別。

4 結(jié)語(yǔ)

總之，以精神行為異常為首發(fā)或主要癥狀的腦炎給精神科醫(yī)生帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)，對(duì)此類(lèi)患者的臨床評(píng)估和處置需要在實(shí)踐中不斷完善，以促進(jìn)相關(guān)科室協(xié)同合作，盡可能將腦炎患者的診治窗口前移，改善患者的預(yù)后。