激素替代療法治療圍絕經(jīng)期女性干眼癥效果的Meta分析

李星星,李軍麗,張秀偉,朱 煒

(1. 湖州師范學(xué)院護(hù)理學(xué)院,浙江 湖州,313000; 2. 浙江省湖州市中醫(yī)院 治未病中心,浙江 湖州,313000)

干眼癥是指淚液質(zhì)或量的異常、動(dòng)力學(xué)改變引起的淚膜不穩(wěn)定和(或)眼表異常，并伴有眼部不適的一類眼科疾病。大量的流行病學(xué)研究顯示，患干眼癥的危險(xiǎn)程度與性別和年齡有很大的關(guān)系[1-2]，特別是女性圍絕經(jīng)期的到來使患干眼癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了兩倍多[3]。干眼癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全了解。據(jù)調(diào)查顯示除了炎癥和神經(jīng)反饋機(jī)制的作用[4-5]，激素水平的變化也會(huì)對(duì)此疾病造成重要影響[6-7]。有研究[8]表明干眼癥在圍絕經(jīng)期女性中的發(fā)病率遠(yuǎn)超男性。根據(jù)亞洲區(qū)流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果，亞洲國(guó)家女性患干眼癥的危險(xiǎn)性高出男性16%～280%，其中中國(guó)女性患干眼癥危險(xiǎn)性高出男性0%～100%[9]。鑒于目前許多傳統(tǒng)治療方法(抗生素、人工淚液治療等)均治標(biāo)不治本[10]，因此，臨床上常用激素替代療法(HRT)治療圍絕經(jīng)期婦女干眼癥。但目前對(duì)于HRT治療干眼癥的效果存在一定爭(zhēng)議，有的研究[11]認(rèn)為HRT治療不僅起不到治療干眼的作用，還會(huì)誘發(fā)和加重干眼癥狀。本研究通過Meta分析的方法評(píng)價(jià)HRT在圍絕經(jīng)期女性干眼癥治療中的應(yīng)用效果，旨在為圍絕經(jīng)期女性干眼癥治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

在中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中檢索已發(fā)表的中文文獻(xiàn)。檢索詞為“干眼、角結(jié)膜干燥癥”“激素、激素替代療法、雌二醇、黃體酮、異黃酮、孕酮”“圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后期、絕經(jīng)、更年期”。在The Cochrance Library、Pubmed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫中檢索已發(fā)表的英文文獻(xiàn)。檢索詞為“DED，dry eye syndrome，Sjogren，keratoconjunctivitis sicca，keratitis sicca，xerophthalmia，evaporative dry eye”“Sex hormone，hormone replacement therapy，hormone，estradiol，estrogen，progestin，progesterone，menopausal hormone therapy”。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫確定檢索策略。檢索時(shí)限均為建庫至2019年8月，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：可查詢的全文發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。納入對(duì)象為符合圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期或更年期及干眼癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；有正常的交流能力。試驗(yàn)組采取激素治療，包括雌激素、孕激素、雌孕激素聯(lián)合、雄激素、黃體酮、異黃酮治療；對(duì)照組采取其他非激素治療干預(yù)措施。結(jié)局指標(biāo)采用干眼主觀癥狀：眼干澀、視疲勞、灼燒感、畏光、異物感；客觀指標(biāo)：淚液分泌試驗(yàn)長(zhǎng)度(SIT)、淚膜破裂時(shí)間(BUT)、角膜熒光素染色評(píng)分(FL)。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：非臨床研究；對(duì)照組為非干眼癥人群；數(shù)據(jù)不完整；非英文或中文文獻(xiàn)；患者患有其他眼部疾病，如沙眼、青光眼、淚道堵塞、淚腺先天缺如或發(fā)育不良者、結(jié)膜病變、瞼結(jié)膜廣泛瘢痕；合并心腦血管、肝、腎等疾病及精神異常者。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究者獨(dú)立檢索上述數(shù)據(jù)庫，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，采用Cochrance reviews Handbook 5.1.0對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③是否對(duì)研究者和受試者施盲；④研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)；⑤退出或失訪；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。納入的文獻(xiàn)完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的提示偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，質(zhì)量為A級(jí)；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的提示偏倚風(fēng)險(xiǎn)中等，質(zhì)量為B級(jí)；完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的表明偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，質(zhì)量為C級(jí)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

在文獻(xiàn)納入和質(zhì)量評(píng)價(jià)的過程中，由2名研究者將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，查重后進(jìn)行初次篩選，然后分別獨(dú)立閱讀文題和摘要，并進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行篩選，若2名研究者產(chǎn)生意見分歧，則討論解決或找第3名研究者仲裁。提取資料：試驗(yàn)的基本特征、2組患者的基線情況、2組患者的干預(yù)情況、具體干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，通過χ2檢驗(yàn)和I2指數(shù)判斷各研究間是否存在異質(zhì)性，同質(zhì)性研究(P>0.1，I2<50%)選擇固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性研究(P<0.1，I2>50%)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差值(WMD)為效果分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為效果分析統(tǒng)計(jì)量；并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索文獻(xiàn)366篇，通過追溯參考文獻(xiàn)獲得8篇，最終獲得文獻(xiàn)374篇。采用Endnote剔除重復(fù)文獻(xiàn)192篇；閱讀題目和摘要后，剔除主題或設(shè)計(jì)不相符文獻(xiàn)144篇；閱讀全文，低質(zhì)量3篇，結(jié)局指標(biāo)不符8篇，分組不符6篇，非RCT 8篇，無法獲取全文3篇，數(shù)據(jù)不全1篇，故納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)共9篇[12-20]，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的樣本量789例，其中干預(yù)組399例，對(duì)照組390例，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。該研究納入的9項(xiàng)研究均提及隨機(jī)，有4項(xiàng)提及隨機(jī)方法，包括隨機(jī)數(shù)字表法、計(jì)算機(jī)隨機(jī)法以及按不平衡指數(shù)最小分配原則，其余5項(xiàng)均未提及具體的隨機(jī)方法。所有的RCT中僅有1項(xiàng)研究說明了用密封不透光信封進(jìn)行分配隱藏，有3項(xiàng)研究說明是隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，其中2項(xiàng)均用外觀、顏色、氣味等方面相同的藥物作為對(duì)照。9項(xiàng)研究均未選擇性報(bào)告研究結(jié)果，其他偏倚來源均為不清楚。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，A級(jí)質(zhì)量文獻(xiàn)1篇，B級(jí)質(zhì)量文獻(xiàn)8篇，提示納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量尚可，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 9篇納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HRT對(duì)干眼癥BUT的影響： 6項(xiàng)研究[12-17]對(duì)比了HRT對(duì)干眼癥患者BUT的影響。共421例干眼癥患者，其中試驗(yàn)組202例、對(duì)照組219例。文獻(xiàn)間具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，HRT治療可促進(jìn)干眼癥患者BUT的增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.75，95%CI (0.11，5.39)，P=0.04]。見圖2。

圖2 干眼癥患者不同治療方法干預(yù)下BUT的森林圖

2.3.2 HRT對(duì)干眼癥FL評(píng)分的影響： 3項(xiàng)研究[15-17]對(duì)比了HRT對(duì)干眼癥FL評(píng)分的影響。共276例干眼癥患者，其中干預(yù)組138例、對(duì)照組138例。文獻(xiàn)間具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。結(jié)果顯示，2組干眼患者經(jīng)HRT治療后，其FL評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.71，95%CI (-7.04，-0.38)，P=0.03]。HRT治療不能改善干眼癥患者FL評(píng)分。見圖3。

圖3 干眼癥患者不同治療方法干預(yù)下FL評(píng)分的森林圖

2.3.3 HRT對(duì)干眼癥SIT的影響： 7項(xiàng)研究[12-18]對(duì)比了HRT對(duì)干眼癥SIT的影響。共505例干眼癥患者，其中干預(yù)組244例、對(duì)照組261例。文獻(xiàn)間具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，HRT治療可明顯縮短干眼患者SIT，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.21，95%CI (1.27，5.15)，P<0.01]。見圖4。

圖4 干眼癥患者不同治療方法干預(yù)下SIT的森林圖

2.3.4 HRT對(duì)干眼癥治療總有效率的影響： 3項(xiàng)研究[15,19-20]對(duì)比了HRT對(duì)干眼癥治療總有效率的影響。共246例干眼癥患者，其中干預(yù)組144例、對(duì)照組102例。文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性(P=0.40，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，HRT治療可顯著增加干眼患者治療的總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.12，95%CI (1.94，5.02)，P<0.01]。見圖5。

圖5 干眼癥患者不同治療方法總有效率的森林圖

2.4 異質(zhì)性和敏感性分析

研究在BUT(P<0.01，I2=99%)、SIT(P<0.01，I2=97%)、FL(P<0.01，I2=98%)方面存在明顯異質(zhì)性。因此，采用逐項(xiàng)排除的方法來確定這種異質(zhì)性的原因，但異質(zhì)性及結(jié)果均未發(fā)生明顯變化。剔除方法學(xué)質(zhì)量較低的文獻(xiàn)后，敏感性分析未見明顯變化。

3 討論

隨著女性年齡的增加，體內(nèi)各種激素水平逐漸下降，例如卵巢功能的衰退導(dǎo)致更年期雌、孕激素明顯減少，且睪酮含量以每年1%的速度持續(xù)下降，正是由于這一系列的變化引起淚液質(zhì)或量的異常，從而引發(fā)干眼[21]。性激素之所以能對(duì)干眼癥產(chǎn)生影響是因?yàn)椴€板腺中存在性激素受體，各類性激素均可能通過這些受體調(diào)節(jié)瞼板腺的功能。隨著絕經(jīng)后婦女干眼癥發(fā)病率的逐漸升高，性激素水平的變化在干眼發(fā)病中的影響也備受關(guān)注[22]。因此HRT成為近年來治療圍絕經(jīng)期干眼的熱點(diǎn)。有研究[23-25]表明，使用雌激素治療后不能緩解反而加重干眼癥狀的原因是雌激素會(huì)促進(jìn)眼表炎癥反應(yīng)、抑制淚腺中脂鈣蛋白相關(guān)基因的表達(dá)，且雌激素可拮抗雄激素的作用，抑制脂質(zhì)合成，導(dǎo)致瞼板腺功能障礙，引發(fā)蒸發(fā)性干眼。但也有研究[23,26-27]表明雌激素有一定的抑制眼表炎癥反應(yīng)、減少眼表上皮細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)淚液脂鈣蛋白生成的作用，從而達(dá)到緩解干眼癥狀的目的。

由此可見，雌激素對(duì)于干眼癥的治療效果存在爭(zhēng)議。一方面，圍絕經(jīng)期婦女雌激素水平大幅度減少導(dǎo)致淚液脂質(zhì)分泌減少，眼睛水分蒸發(fā)過多，且雌激素可抑制眼部脂質(zhì)類基因合成的表達(dá)，從而減少瞼板腺的脂質(zhì)含量，致使圍絕經(jīng)期婦女干眼癥患病率升高[28-30]； 另一方面，有研究[31]發(fā)現(xiàn)，雌激素受體αmRNA同時(shí)存在于瞼板腺及角結(jié)膜上皮，但雌激素受體βmRNA僅存在于淚腺當(dāng)中，由此推測(cè)雌激素治療干眼癥的不確切性可能與2種雌激素受體亞型激活后產(chǎn)生的不同生物效應(yīng)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，HRT改善了患者的BUT和SIT的檢測(cè)結(jié)果，但在FL檢測(cè)方面卻未見成效。筆者推測(cè)至少存在4個(gè)原因：第一，納入研究的納入標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)指標(biāo)不盡相同；第二，試驗(yàn)組的干預(yù)措施存在顯著差異，從異黃酮、雌二醇到雌激素，甚至植物雌激素，其劑量與濃度也存在諸多差異；第三，目前僅納入9篇研究，入選樣本量較小，可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；第四，僅檢索了公開發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。因此，該Meta分析存在一定的局限性，有待解決。首先，該篇研究的結(jié)果是基于各研究的最終結(jié)果，更準(zhǔn)確的研究結(jié)果應(yīng)排除其他混雜因素，如年齡、生活方式和體質(zhì)量指數(shù)等；其次，該研究異質(zhì)性較大，但經(jīng)敏感性分析后總體結(jié)果無明顯變化，這可能與分析納入的研究量不足有關(guān)，特別是在亞組分析方面；最后，因各研究患者種族、生活環(huán)境不一樣，其對(duì)雌激素劑量和濃度的敏感性和反應(yīng)不同，導(dǎo)致雌激素對(duì)于干眼癥的治療效果不盡相同。綜上所述，為探究雌激素對(duì)于干眼的確切治療效果，需進(jìn)一步深入研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。