一種4H-吡喃類衍生物的合成

鄭 豪，魚 濤，屈撐囤，李琬菁，王艷飛

（西安石油大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 陜西省油氣田環(huán)境污染控制與儲(chǔ)層保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西西安 710065）

吡喃類化合物具有廣泛的生物活性，因此該類化合物的合成有著重要的意義。其中4H-吡喃類化合物是天然產(chǎn)物的主要基本單元，也是構(gòu)建其他雜環(huán)化合物的重要合成中間體。目前已報(bào)道的文獻(xiàn)表明其有抗癌[1-2]、抗過敏性[3]、抗衰老[4]、抑制癌細(xì)胞[5]和抗細(xì)胞毒素活性[6]等方面的作用。1，4-二氫吡喃與二氫吡啶互為電子等排異構(gòu)體，是有效的鈣拮抗劑，在外周血管擴(kuò)張和抗高血壓等方面有著顯著的作用，因此，4H-吡喃類衍生物的合成日益受到化學(xué)家們的廣泛關(guān)注，變成了有機(jī)合成的熱點(diǎn)，而取代的吡喃和稠合吡喃也是重要的生物可降解的農(nóng)用化學(xué)品[7]。

本文采用“一鍋法”合成出8種新型的吡喃類化合物，并用紅外吸收（IR）光譜與核磁共振氫譜（1H NMR）表征了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮、4-二甲氨基吡啶（DMAP），分析純（AR），上海吉至生化科技有限公司；丙二睛、苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-氰基苯甲醛、2-氯-5-硝基苯甲醛、4-羥基-3-硝基苯甲醛、3，5-二溴-4-羥基苯甲醛，分析純（AR），江蘇艾康生物醫(yī)藥研發(fā)有限公司；無水乙醇、無水甲醇、石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，分析純（AR），天津富宇精細(xì)化工有限公司；溴化鉀，優(yōu)級(jí)純（GR），天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司。

液體超導(dǎo)核磁共振譜儀，INOVA 400 MHZ，美國瓦里安公司；傅里葉變換紅外光譜儀，Is50 FT-IR，美國賽默飛世爾科技有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，RE201D（2L），鄭州華特儀器設(shè)備有限公司；顯微熔點(diǎn)儀，RY-1，天津恒創(chuàng)立達(dá)科技發(fā)展有限公司；循環(huán)水式真空泵，SHZ-D（CLL），鞏義市科瑞儀器有限公司；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，DF-101S，西安常儀儀器設(shè)備有限公司；電子天平，MAX-C10001，天津市德安特傳感技術(shù)有限公司；高效薄層板，煙臺(tái)江友硅膠開發(fā)有限公司。

1.2 吡喃類化合物的合成

吡喃類化合物的合成路線見圖1。

圖1 吡喃類化合物的合成路線

1.2.1 2-氨基-7-甲基-5-氧代-4-苯基-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三頸燒瓶中，放入1.1 g 4-羥基 -6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g丙二腈、0.12 g DMAP、2.1 g苯甲醛和50 mL無水乙醇，搖動(dòng)混合，并加入磁子，裝上回流冷凝管，蓋上塞子，在90℃恒溫反應(yīng)條件下油浴加熱攪拌1.0～1.5 h，薄層色譜法（TLC）監(jiān)測(cè)，待反應(yīng)結(jié)束后，靜置冷卻，產(chǎn)物析出，抽濾，用無水乙醇洗滌固體，抽干水分，得到粗產(chǎn)物（白色粉末），再用無水乙醇重結(jié)晶，在室溫下冷卻后再抽濾，把產(chǎn)品放在表面皿上置于烘箱干燥，稱重，得到1.5 g白色粉末，取極少量產(chǎn)品溶于二氯甲烷中，用毛細(xì)管蘸取少量進(jìn)行薄層色譜分析[8]，展開劑V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC顯示一個(gè)點(diǎn)（比移值 Rf=0.516 1）。熔點(diǎn)：247～248 ℃，產(chǎn)率：61.37%。IR（KBr壓片）：3 401.01、3 086.11、2 891.46、2 199.19、1 712.58、1 674.02、1 197.17、1 262.26、1 138.73 和748.64 cm-1。1H NMR（DMSO-d6，δ）：7.298～7.335（t，2H）、7.180 ～7.249（m，5H）、6.286（s，1H）、4.282（s，1H）和 2.224（s，3H）。

1.2.2 2-氨基-4-（2，4-二氯苯基）-7-甲基-5-氧代-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三頸燒瓶中，放入1.2 g 4-羥基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g 丙二腈、0.12 g DMAP、3.4 g 2，4-二氯苯甲醛和50 mL無水乙醇，搖動(dòng)混合，并加入磁子，裝上回流冷凝管，蓋上塞子，在90℃恒溫反應(yīng)條件下油浴加熱攪拌1.0～1.5 h，TLC監(jiān)測(cè)，待反應(yīng)結(jié)束后，靜置冷卻，產(chǎn)物沒有析出，放入冰箱3 h，之后取出產(chǎn)物析出，抽濾，用無水乙醇洗滌固體，抽干水分，得到粗產(chǎn)物（淡紫色晶體與粉末），再用無水乙醇重結(jié)晶，在室溫下冷卻后再抽濾，把產(chǎn)品放在表面皿上置于烘箱干燥，稱重，得到0.8 g淡紫色晶體與粉末，取極少量產(chǎn)品溶于二氯甲烷中，用毛細(xì)管蘸取少量進(jìn)行薄層色譜分析，展開劑V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC顯示一個(gè)點(diǎn)（比移值Rf=0.875）。熔點(diǎn)：250～251 ℃，產(chǎn)率：24.07%。IR（KBr壓片）：3 045.99、2 229.74、1 674.02、1 579.36、1 218.26、1 143.63、1 110.30、1 050.65、822.76 和 759.15 cm-1。1H NMR（DMSO-d6，δ）：7.573～7.594（d，1H）、7.487～7.492（d，1H）、7.326（s，2H）、7.206～7.231（q，1H）、6.293（s，1H）、4.388（s，1H）和 2.234（s，3H）。

1.2.3 2-氨基-4-（2-甲氧基苯基）-7-甲基-5-氧代-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三頸燒瓶中，放入1.1 g 4-羥基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g丙二腈、0.12 g DMAP、2.7 g 2-甲氧基苯甲醛和50 mL無水乙醇，搖動(dòng)混合，并加入磁子，裝上回流冷凝管，蓋上塞子，在90℃恒溫反應(yīng)條件下油浴加熱攪拌1.0～1.5 h，TLC監(jiān)測(cè)，待反應(yīng)結(jié)束后，靜置冷卻，產(chǎn)物沒有析出，放入冰箱3 h，之后取出產(chǎn)物也沒析出，放入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，將溶劑蒸發(fā)到原來的1/3左右為止，產(chǎn)物逐漸析出，抽濾，用無水乙醇洗滌固體，抽干水分，得到粗產(chǎn)物（白色粉末），再用無水乙醇重結(jié)晶，在室溫下冷卻后再抽濾，把產(chǎn)品放在表面皿上置于烘箱干燥，稱重，得到2.1 g白色粉末，取極少量產(chǎn)品溶于二氯甲烷中，用毛細(xì)管蘸取少量進(jìn)行薄層色譜分析，展開劑V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC 顯示一個(gè)點(diǎn)（比移值Rf=0.468 8）。熔點(diǎn)：270～271 ℃，產(chǎn)率：77.60%。IR（KBr壓片）：3 480.97、3 098.75、3 009.99、2 959.97、2 835.85、2 190.72、1 694.07、1 199.25、1 674.02、1 141.79、1 103.40、1 024.54、769.31 和 751.74 cm-1。1H NMR（DMSO-d6，δ）：7.192～7.235（m，1H）、6.970～7.052（m，4H）、6.858 ～6.895（t，1H）、6.270（s，1H）、4.518（s，1H）、3.730（s，3H）和 2.225（s，3H）。

1.2.4 2-氨基-7-甲基-4-（4-硝基苯基）-5-氧代-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三頸燒瓶中，放入1.1 g 4-羥基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g 丙二腈、0.12 g DMAP、3.0 g 4-硝基苯甲醛和50 mL無水乙醇，搖動(dòng)混合，并加入磁子，裝上回流冷凝管，蓋上塞子，在90℃恒溫反應(yīng)條件下油浴加熱攪拌1.0～1.5 h，TLC監(jiān)測(cè)，待反應(yīng)結(jié)束后，靜置冷卻，產(chǎn)物沒有析出，放入冰箱3 h，之后產(chǎn)物析出，抽濾，用無水乙醇洗滌固體，抽干水分，得到粗產(chǎn)物（白色粉末），再用無水乙醇重結(jié)晶，在室溫下冷卻后再抽濾，把產(chǎn)品放在表面皿上置于烘箱干燥，稱重，得到1.6 g白色粉末，取極少量產(chǎn)品溶于二氯甲烷中，用毛細(xì)管蘸取少量進(jìn)行薄層色譜分析，展開劑V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC顯示一個(gè)點(diǎn)（比移值Rf=0.418 8）。熔點(diǎn)：235～236℃，產(chǎn)率：56.39%。IR（KBr壓片）：3 434.88、3 342.42、2 232.79、1 705.97、1 145.58、1 674.02、1 383.03、1 263.61、1 194.67、1 170.75、1 094.99、1 040.50 和 814.51 cm-1。1H NMR（DMSO-d6，δ）：8.114～8.137（m，1H）、8.048～8.057（t，1H）、7.724～7.743（d，1H）、7.619～7.659（t，1H）、7.739（s，2H）、6.325（s，1H）、4.567（s，1H）和 2.236（s，3H）。

1.2.5 2-氨基-4-（2-氰基苯基）-7-甲基-5-氧代-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三頸燒瓶中，放入1.1 g 4-羥基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g 丙二腈、0.12 g DMAP、2.7 g 2-氰基苯甲醛和50 mL無水乙醇，搖動(dòng)混合，并加入磁子，裝上回流冷凝管，蓋上塞子，在90℃恒溫反應(yīng)條件下油浴加熱攪拌1.0～1.5 h，TLC監(jiān)測(cè)，待反應(yīng)結(jié)束后，靜置冷卻，產(chǎn)物析出，抽濾，用無水乙醇洗滌固體，抽干水分，得到粗產(chǎn)物（淡紫色粉末），再用無水乙醇重結(jié)晶，在室溫下冷卻后再抽濾，把產(chǎn)品放在表面皿上置于烘箱干燥，稱重，得到1.3 g淡紫色粉末，取極少量產(chǎn)品溶于二氯甲烷中，用毛細(xì)管蘸取少量進(jìn)行薄層色譜分析，展開劑V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC顯示一個(gè)點(diǎn)（比移值Rf=0.794 1）。熔點(diǎn)：273～274℃，產(chǎn)率：48.82%。IR（KBr壓片）：3 319.01、2 190.23、1 145.58、1 674.02、1 263.24、1 199.91、1 151.00、1 037.72 和 766.99 cm-1。1H NMR（DMSO-d6，δ）：7.784～7.805（d，2H）、7.414～7.434（d，2H）、7.341（s，2H）、6.308（s，1H）、4.435（s，1H）和 2.234（s，3H）。

1.2.6 2-氨基-4-（2-氯-5硝基苯基）-7-甲基-5-氧代-4H，5H 吡喃[4，3-b]吡喃 -3-腈的合成

在干燥的250 mL三頸燒瓶中，放入1.1 g 4-羥基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g 丙二腈、0.12 g DMAP、3.0 g 2-氯-5-硝基苯甲醛和50 mL無水乙醇，搖動(dòng)混合，并加入磁子，裝上回流冷凝管，蓋上塞子，在90℃恒溫反應(yīng)條件下油浴加熱攪拌1.0～1.5 h，TLC監(jiān)測(cè)，待反應(yīng)結(jié)束后，靜置冷卻，產(chǎn)物沒有析出，放入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，將溶劑蒸發(fā)到原來的1/3左右為止，產(chǎn)物逐漸析出，抽濾，用無水乙醇洗滌固體，抽干水分，得到粗產(chǎn)物（純白色粉末），再用無水乙醇重結(jié)晶，在室溫下冷卻后再抽濾，把產(chǎn)品放在表面皿上置于烘箱干燥，稱重，得到1.1 g純白色粉末，取極少量產(chǎn)品溶于二氯甲烷中，用毛細(xì)管蘸取少量進(jìn)行薄層色譜分析，展開劑V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC顯示一個(gè)點(diǎn)（比移值Rf=0.762 5）。熔點(diǎn)：249～250℃，產(chǎn)率：35.28%。1H NMR（DMSO-d6，δ）：8.103～8.131（t，2H），7.738～7.760（d，1H），7.422（s，2H），6.343（s，1H），4.994（s，1H），2.248（s，3H）。

1.2.7 2-氨基-4-（4羥基-3-硝基苯基）-7-甲基-5-氧代-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三頸燒瓶中，放入1.1 g 4-羥基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g 丙二腈、0.12 g DMAP、3.3 g 4-羥基-3-硝基苯甲醛和50 mL無水乙醇，搖動(dòng)混合，并加入磁子，裝上回流冷凝管，蓋上塞子，在90℃恒溫反應(yīng)條件下油浴加熱攪拌1.0～1.5 h，TLC監(jiān)測(cè)，待反應(yīng)結(jié)束后，靜置冷卻，產(chǎn)物沒有析出，放入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，將溶劑蒸發(fā)到原來的1/3左右為止，產(chǎn)物逐漸析出，抽濾，用無水乙醇洗滌固體，抽干水分，得到粗產(chǎn)物（白色晶體與粉末），再用無水乙醇重結(jié)晶，在室溫下冷卻后再抽濾，把產(chǎn)品放在表面皿上置于烘箱干燥，稱重，得到0.9 g白色晶體與粉末，取極少量產(chǎn)品溶于二氯甲烷中，用毛細(xì)管蘸取少量進(jìn)行薄層色譜分析，展開劑 V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC顯示一個(gè)點(diǎn)（比移值Rf=0.536 8）。熔點(diǎn):235～236℃，產(chǎn)率：31.63%。1H NMR（DMSO-d6，δ）：10.961（s，1H），7.701～7.707（d，1H），7.401～7.428（q，1H），7.298（s，2H），7.081～7.102（d，1H），6.287（s，1H），4.363（s，1H），2.226（s，3H）。

1.2.8 2-氨基-4-（3，5-二溴-4羥基苯基）-7-甲基-5-氧代-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三頸燒瓶中，放入1.1 g 4-羥基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g 丙二腈、0.12 g DMAP、2.7 g 2-氰基苯甲醛和50 mL無水乙醇，搖動(dòng)混合，并加入磁子，裝上回流冷凝管，蓋上塞子，在90℃恒溫反應(yīng)條件下油浴加熱攪拌1.0～1.5 h，TLC監(jiān)測(cè)，待反應(yīng)結(jié)束后，靜置冷卻，產(chǎn)物析出，抽濾，用無水乙醇洗滌固體，抽干水分，得到粗產(chǎn)物（白色粉末），再用無水乙醇重結(jié)晶，在室溫下冷卻后再抽濾，把產(chǎn)品放在表面皿上置于烘箱干燥，稱重，得到1.3 g白色粉末，取極少量產(chǎn)品溶于二氯甲烷中，用毛細(xì)管蘸取少量進(jìn)行薄層色譜分析，展開劑V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC顯示一個(gè)點(diǎn)（比移值Rf=0.216 5）。熔點(diǎn)：261～262℃，產(chǎn)率：32.66%。1H NMR（DMSO-d6，δ）：9.925（s，1H），7.292～7.348（d，4H），6.273（s，1H），4.289（s，1H），2.230（s，3H）。

1.3 薄層色譜分析

薄層色譜法是一種吸附薄層色譜分離法，它利用各成分對(duì)同一吸附劑吸附能力不同，使在流動(dòng)相（溶劑）流過固定相（吸附劑）的過程中，連續(xù)地產(chǎn)生吸附、解吸附、再吸附、再解吸附，從而達(dá)到各成分的互相分離的目的。依據(jù)GB/T 19267.9—2008《刑事技術(shù)微量物證的理化檢驗(yàn)第9部分：薄層色譜法》。

2 結(jié)果與討論

以1.2.1中合成的產(chǎn)物（2-氨基-7-甲基-5-氧代-4-苯基-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈）為例。（1）我們通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在無水處理?xiàng)l件下的反應(yīng)產(chǎn)率較高，因此之后的反應(yīng)我們都采取了無水操作。（2）DMAP的用量我們做了篩選，分別用了12.3、61.1、123、620 和 1 230 mg。發(fā)現(xiàn) 123 mg催化劑足以達(dá)到催化效果并且效果最好。（3）反應(yīng)物的投料比，我們以4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮∶苯甲醛（摩爾比）分別為 1∶1.0、1∶1.5、1∶2.0和 1∶5.0做了對(duì)比實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)1∶2.0產(chǎn)物產(chǎn)率最高。因此確定最優(yōu)條件為反應(yīng)需要作無水前處理，原料投料比為1∶2.0，催化劑加123 mg。

本文共合成了8種新型吡喃類化合物，均使用“一鍋法”合成，加熱回流1.0～1.5 h不等，期間不斷更換原料中的芳香醛種類，從而制得系列不同的化合物。

8種產(chǎn)物產(chǎn)率都較低，分析原因?yàn)閷?shí)驗(yàn)后處理步驟較多，多次溶解抽濾，轉(zhuǎn)移容器以及取樣等操作都會(huì)損失產(chǎn)物，且實(shí)驗(yàn)本身投藥量不大，在本身質(zhì)量較小的情況下，以上步驟損失的產(chǎn)物產(chǎn)量占比便被放大了。同時(shí)產(chǎn)物損失也與后處理操作步驟和產(chǎn)物的溶解性有關(guān)，比如產(chǎn)物2和產(chǎn)物6，都是因?yàn)槿芙庑暂^好導(dǎo)致難以析出，后處理步驟繁瑣，損失了很多的產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)率很低。紅外光譜、核磁共振氫譜從結(jié)構(gòu)上證明得到的是目標(biāo)產(chǎn)物。

3 結(jié)論

本文采用“一鍋法”合成出8種新型的吡喃類化合物，并用紅外吸收（IR）光譜與核磁共振氫譜（1H NMR）表征了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。