阿帕替尼聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術治療老年中晚期原發(fā)性肝癌臨床觀察

李風成 程君 譚林 高學武 王金玲 徐靜 李莎莎 姜寧

我國是原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC) 的高發(fā)國，由于缺乏早期診斷，確診的病人絕大部分為中晚期，僅有不到20%的病人可行根治性切除[1]。因此研究安全有效的局部治療方法對廣大病人具有重要意義。肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前公認的一線局部療法[2]，但由于病人存在血供情況不同、血管畸形、動-靜脈瘺等個體差異，再加之病灶數(shù)目、大小、肝功能分級、有無門靜脈癌栓等情況導致TACE在不同的病人中療效存在很大差異，且TACE術后腫瘤易生成新生血管或復發(fā)，因此聯(lián)合治療可能會達到更好的效果。阿帕替尼是我國自主研制的小分子酪氨酸激酶抑制劑，國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)于2014年批準其作為二線抗腫瘤藥物[3]，在食管-胃結(jié)合部腺癌、晚期胃腺癌治療失敗病人的治療中，顯示出了較好的抑癌效力，但對PLC中晚期病人治療的報道較少。本研究應用阿帕替尼與TACE聯(lián)合治療71例PLC中晚期病人，對療效和安全性進行觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性入選我院2017年12月至2018年12月肝癌TNM分期ⅢA和ⅢB期的PLC病人152例，根據(jù)治療方法分為2組，對照組81例采用TACE治療，男52例，女29例，年齡60～70歲，平均(66.8±6.9)歲；觀察組71例采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，男46例，女25例，年齡60～71歲，平均(67.3±7.4)歲。2組年齡、病灶直徑(多發(fā)病灶以各病灶最大徑和)、卡氏(KPS)評分、TACE治療次數(shù)、TNM分期、Child-Pugh分級、性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組病人一般情況比較

1.2 納入及排除標準 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：(1)所有病人符合國家衛(wèi)計委頒布的PLC診療規(guī)范(2017年版)臨床診斷標準或經(jīng)病理穿刺確診為PLC，TNM分期ⅢA、ⅢB期的初治病人；(2)KPS評分>80分，肝功能Child-Pugh分級A級、B級，預計生存期>3個月；(3)無TACE治療禁忌證，無治療藥物過敏史;(4)病人對本研究知情同意。排除標準：(1)合并門靜脈癌栓及其他惡性腫瘤；(2)伴心力衰竭、心律失常、腦出血、心肌梗死等嚴重心腦血管疾病者；(3)有明顯的腎功能損害者。

1.3 方法

1.3.1 對照組:行TACE術，術前完善相關檢查，充分做好術前準備，2%利多卡因局部麻醉后采用Seldinger法穿刺股動脈，造影定位確定腫瘤供血動脈后，超選擇將微導管插入病灶各滋養(yǎng)供血動脈，注入50 mg奧沙利鉑+30 mg表柔比星+5～25 mL碘化油(根據(jù)腫瘤直徑計算碘化油用量，3～5 cm加入5～10 mL；5～10 cm加入10～25 mL)+造影劑混合乳化劑。最后注入液態(tài)碘化油栓塞，造影顯示血供動脈血流停滯或明顯減慢為栓塞終點。術畢拔管壓迫止血，加壓包扎穿刺點，穿刺側(cè)肢制動6 h，術后3 d大量補液，常規(guī)予抑酸護胃、止吐、護肝等對癥治療，2個月1次，治療終點為不良反應無法耐受或腫瘤進展。

1.3.2 觀察組:TACE治療同對照組，于術后第4天開始口服阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140105)，初始劑量500 mg/d，服用1～2周后根據(jù)不良反應和耐受情況調(diào)整劑量，其中16例有明顯不良反應病人減量至250 mg/d，1～3周后不良反應降級或消失逐漸增加至原劑量。服藥時間至下一周期TACE治療前4 d停藥，TACE術后第4天繼續(xù)服用，治療終點為不良反應無法耐受或腫瘤進展。

1.4 觀察指標 (1)病人均于首次TACE術后3、6、12個月行增強CT檢查，根據(jù)結(jié)果評價療效；(2)生存期：病人均門診隨訪，隨訪至2019年5月或終點事件死亡，記錄病人生存期；(3)不良反應：記錄2組病人治療期間不良反應，包括病理性血壓升高、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制、腹瀉、發(fā)熱、疼痛、惡心嘔吐等。

1.5 療效判定 完全緩解(CR)：CT檢查提示靶病灶均無動脈期增強；部分緩解(PR)：CT檢查提示靶病灶動脈期增強，但病灶直徑總和縮小>30%；疾病穩(wěn)定(SD)：CT檢查提示靶病灶動脈期增強，但病灶直徑總和縮小≤30%，或增大≤20%；疾病進展(PD)：CT檢查提示靶病灶動脈增強期，病灶直徑總和增大>20%，或有新生病灶及病人死亡?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組ORR比較 觀察組和對照組TACE術后3個月ORR差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組術后6、12個月 ORR均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組病人ORR比較(n,%)

2.2 2組生存期比較 觀察組中位生存時間為17.09個月，對照組中位生存時間為12.65個月，2組生存曲線差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.126，P=0.006)。見圖1。

圖1 2組病人Kaplan-Meier生存曲線圖

2.3 2組不良反應發(fā)生率比較 觀察組病理性血壓升高、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉發(fā)生率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。2組骨髓抑制、發(fā)熱、疼痛、惡心嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組病人不良反應發(fā)生率比較(n,%)

3 討論

血管生成是腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)。PLC的血供約75%為肝動脈，另有25%的腫瘤涉及異位血管供血[4]，因此包膜內(nèi)部分門靜脈供血、腫瘤邊緣及直徑過大腫瘤病灶在TACE術后難以完全壞死。殘存的腫瘤細胞增殖需大量的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，由此可引起局部組織氧缺乏，可導致腫瘤生成新的血管，以克服缺氧和氧化應激引起的依賴性氧能源產(chǎn)生不足的問題。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和乏氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1 alpha，HIF-1α)是調(diào)控生成新生血管的關鍵因子[5]。動物實驗研究證實，VEGF在低糖及缺氧缺血環(huán)境中分泌均會增加，且VEGF可增加血管的通透性，利于腫瘤轉(zhuǎn)移[6]。多項研究發(fā)現(xiàn)，TACE術后殘留腫瘤組織,血清VEGF和HIF-1α水平均會升高[7-8]，說明TACE術后會加重腫瘤內(nèi)部缺氧，促進新生血管生成，對腫瘤增殖有促進作用。另外TACE術后側(cè)支循環(huán)代償性形成也可能增加殘留腫瘤的增殖、復發(fā)、轉(zhuǎn)移風險，使治療變得困難，并影響病人預后。

針對TACE術后血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)表達的增加及PLC的血管生成機制，理論上講采用血管生成抑制劑與TACE聯(lián)合具有協(xié)同作用，可提高療效。阿帕替尼可競爭性高度抑制VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，主要作用靶點為VEGFR-2/KDR，可阻止其與VEGF結(jié)合，抑制新生血管生成。體外和體內(nèi)試驗均顯示了阿帕替尼有出色的抑癌作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組TACE術后3個月ORR為61.97%，略高于對照組的56.79%，雖然差異無統(tǒng)計學意義，但其療效在中長期逐漸顯現(xiàn)；觀察組術后6、12個月ORR分別為59.15%、39.44%，均高于對照組的48.15%、11.11%，且觀察組中位生存時間明顯長于對照組。說明阿帕替尼與TACE聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同作用，從而更好地發(fā)揮抗腫瘤作用，增加抗腫瘤的療效，可為中晚期PLC病人提供更多選擇。

化療藥物均具有細胞毒性作用，本研究TACE采用第三代鉑類奧沙利鉑+表柔比星方案。奧沙利鉑較之前二代鉑類化療藥物的作用機制相同，但其與大多數(shù)化療藥物具有協(xié)同作用，適合聯(lián)合應用，且不良反應更小[9]。奧沙利鉑+表柔比星方案的不良反應主要是骨髓抑制、發(fā)熱、惡心嘔吐，但病人均可耐受。聯(lián)合阿帕替尼治療后，觀察組不良反應明顯增加，其中病理性血壓升高、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉發(fā)生率分別為60.56%、49.30%、33.80%、25.35%，均顯著高于對照組，與相關文獻報道基本相符[10]。出現(xiàn)上述不良反應的原因可能是阿帕替尼為高選擇性VEGFR抑制劑，在抗血管生成的同時會抑制自身血管的擴張效應，使血管退化致外周血管阻力增加，從而引起病理性血壓升高。同時阿帕替尼在抑制VEGF的同時會損傷腎小球上皮和內(nèi)皮細胞，產(chǎn)生蛋白尿。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期PLC可提高療效，延長病人生存期，雖然一些不良反應發(fā)生率增加，但病人獲益更大。而且相關不良反應可能提示病人VEGFR對阿帕替尼靶向治療的敏感程度，因此鼓勵病人堅持治療以獲得更好的療效。