尋找“魔彈”

蘇靜靜

假設你因感染而臥病在床，定會選擇吞下一顆藥丸，然后等待著不久后的康復。顯而易見，現(xiàn)代人對醫(yī)療充滿信心。然而，人們并非總能如此幸運。

古往今來，有多少痛哭的人們眼睜睜地看著親人死于發(fā)熱、腹瀉、傷口感染或其他疾病，又有多少瘟疫摧毀了一個又一個村莊和城鎮(zhèn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球每年約有1500萬人死于感染，約占全球每年總死亡率的25.5%。即便回溯到戰(zhàn)爭年代，死于感染的人也遠比死于刀劍或子彈的人要多。

就是在此次的新冠肺炎疫情中，同樣是感染者，癥狀有的人輕有的人重，甚至出現(xiàn)無癥狀感染者。除了病毒本身的特點，很多人把關注的焦點指向一個詞——免疫力。

靈丹妙藥

科學家們一直致力于尋找能夠提高免疫力的靈丹妙藥。這些年來，免疫學在傳染病的預防、診斷和治療方面取得了巨大的成功，甚至深刻影響了人們對抗疾病、促進健康的通路。即找到疾病的靶子（致病的病原體、基因、蛋白），然后用疫苗或者靶向藥物等“魔彈”（Magic bullet）來消滅它。

抗毒素、抗生素和組胺藥物，使內(nèi)科醫(yī)生有了更多的手段。各種疫苗的問世，使預防疾病更加科學化。根據(jù)血型抗原進行輸血、抑制免疫排斥進行器官移植等方式，為外科學發(fā)展提供了無限動能。除了這些直接用于臨床的研究成果，免疫學對于抗原、抗體、免疫應答過程的研究，也直接催生了現(xiàn)代生物技術藥物產(chǎn)業(yè)。

100多年前，美國外科醫(yī)生威廉·科萊注意到，有時意外感染會讓腫瘤消失。隨后，科萊將鏈球菌培養(yǎng)基注入癌癥患者體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)在部分病例中出現(xiàn)了腫瘤縮小的狀況。1893年發(fā)表的這一發(fā)現(xiàn)表明，人的免疫系統(tǒng)是可以對抗癌癥的。

100多年后的2001年，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市的格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼），作為治療癌癥的“魔彈”藥物，登上了《時代》雜志封面。針對慢性髓性白血病和消化道間質(zhì)瘤，格列衛(wèi)是第一種通過抑制促進細胞增生的酶的活性而發(fā)揮作用的藥物。電影《我不是藥神》中，“救命藥”的原型正是格列衛(wèi)。在研發(fā)格列衛(wèi)的曲折歷程中，直接或間接造就了兩項“世界第一”和5位美國科學院院士。

2018年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給了癌癥免疫療法的先驅(qū)者——美國的詹姆斯·艾利森和日本的本庶佑，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了抑制免疫負向調(diào)控在腫瘤治療上的作用。他們的研究確立了一種全新的腫瘤治療方法——免疫檢查點療法。這是癌癥治療上革命性的進展，從根本上改變了我們看待癌癥治療的方式。

結緣諾貝爾

從學科的角度，免疫學是一門年輕的學科，也是一門理論聯(lián)系實踐的學科。在20世紀70年代免疫學建制化為一門學科之前，它已經(jīng)挽救了無數(shù)的生命。

長期以來，通過免疫接種來預防傳染性疾病，都是醫(yī)學史上最引人矚目的故事。用免疫學方法防治傳染病的文字記載，可以追溯到公元10世紀中國古代用人痘預防天花的偉大實踐。之后免疫學領域的一個個進步，都有著巨大的時代價值。與免疫學相關的諾貝爾獎成果迭出，就是明證。

1901年，第一屆諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給了使用抗毒素治療白喉病的貝林。1908年的諾貝爾獎，同時授予免疫學的體液免疫和細胞免疫理論的創(chuàng)始人埃里希和梅契尼科夫。從1890年抗體的發(fā)現(xiàn)，不到10年時間里，就誕生了凝集反應、沉淀反應、補體結合反應三大血清學檢測技術的發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)極大地提高了傳染病的診斷能力。由于病原微生物方面的研究進展，人工主動免疫（疫苗）和人工被動免疫（抗血清）的方法應運而生，有力地控制了傳染病的流行。

油畫作品里接種疫苗的情景

貝林發(fā)現(xiàn)的抗毒素，其實就是今天免疫學上抗體概念的雛形。美國科學家埃德爾曼、英國科學家波特研究發(fā)現(xiàn)抗體是四肽組成的免疫球蛋白，獲得了1972年的諾貝爾獎。對于抗體多樣性來源的問題，從開始的側(cè)鏈形成理論（1908年諾貝爾獎）發(fā)展到克隆選擇學說（1960年諾貝爾獎），再到相對成熟的天然選擇學說（1984年諾貝爾獎），最終通過雜交瘤技術（1984年諾貝爾獎）和抗體基因重排規(guī)律（1987年諾貝爾獎）得以證明。

先后榮膺諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的18項研究成果，幾乎涵蓋了免疫學研究領域的重大理論突破。20世紀80年代，有3項諾貝爾獎出自免疫學研究領域，促使免疫學迅速成為當代生命科學中的“顯學”和當之無愧的前沿學科。之后，免疫學向生物醫(yī)學和臨床醫(yī)學各領域廣泛滲透，形成了免疫生物學、免疫遺傳學、分子免疫學、免疫病理學、免疫藥理學以及腫瘤免疫學、移植免疫學等基礎和臨床免疫學分支。

皮下注射器和白喉疫苗

科學奇遇

有一部電影——《埃爾利希博士的魔彈》，講述了一位科學奇才的故事。埃爾利希是化學療法研究領域中最嚴謹?shù)目茖W家。他一開始研究的是如何用不同染料讓不同的細胞著色，包括通過染色在顯微鏡下分辨出入侵人體的病原細菌，用以診斷疾病。他曾給自己的唾液染色，發(fā)現(xiàn)自己得了肺結核。很快他聯(lián)想到：能否找到一種發(fā)現(xiàn)并攻擊病原微生物，卻不攻擊人體細胞，同時又對人體無副作用的“魔彈”呢？

埃爾利希提出了化學療法這一術語，并領導了世界上第一個開發(fā)治療藥物的研究所。第一枚“魔彈”，是1910年發(fā)現(xiàn)的砷凡納明，用于治療梅毒。埃爾利希提出了著名的側(cè)鏈免疫理論，并獲得了1908年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。他從化學角度解釋了抗原抗體的特異性，即特異性的抗原進入機體后，會如同一把鑰匙開一把鎖一樣，與特異的側(cè)鏈發(fā)生反應。

1906年，埃爾利希提出了免疫療法。他認為抗體是自然的“魔彈”，如果機體不能對每一種病原體產(chǎn)生有效的抗體，那就應該設計和合成化療制劑，來補充和維持天然防御機制。即采取化學療法制造出“魔彈”藥物，既能攻擊和殺滅體內(nèi)特異性的微生物，又不會傷害健康細胞。

今天我們耳熟能詳?shù)摹爸鲃用庖摺薄氨粍用庖摺薄笆荏w”“類毒素”等名詞都是出自埃爾利希的創(chuàng)造，他對免疫學和血液學做出了深遠的貢獻，值得人們銘記。

埃爾利希的創(chuàng)造性發(fā)現(xiàn)砷凡納明606

2018年諾貝爾獎獲得者

20世紀之后，對“魔彈”的尋找工作仍在繼續(xù)當中，青霉素、鏈霉素、新霉素等抗生素相繼誕生，使人們一度樂觀地認為，醫(yī)學科學已經(jīng)找到了治療所有疾病的方法。后來大量抗生素被發(fā)現(xiàn)，但并沒有減弱人們對新抗生素的探索。只要有無法治愈的傳染病，這種探索就會繼續(xù)下去。即便有了有效的治療方法，也還會盼著更好、毒性更小或治療費用更低的“魔彈”。

百毒不侵

今天，尋找“魔彈”的努力仍在繼續(xù)。我們欣喜地看到，一系列藥物的誕生改變了現(xiàn)代社會疾病的狀態(tài)，包括傳染病和非傳染病。但眾所周知，病癥的反應是機體內(nèi)外多重因素綜合作用的結果。在治療過程中，藥物等只是外因，機體自身因素也十分重要。

人類免疫系統(tǒng)又被稱為大自然的“大規(guī)模殺傷性武器”。它擁有十余種主要細胞類型，其中包括多種T細胞。它會抵御從未見過的病毒，有時能抑制癌癥，而最主要的，是避免傷及自己的身體組織。最新研究發(fā)現(xiàn)了很多重要的細節(jié)，比如“免疫細胞會同其他細胞對話，會釋放毒物，可改變微環(huán)境，具有記憶功能，并可實現(xiàn)自我增殖”。

人類首次遭遇新冠肺炎病毒，免疫力好的，即使被感染，也能將病毒消滅驅(qū)逐;免疫力不好的，就成為一場災難。免疫力如此重要，于是眾多預防建議中都提到要保持健康的生活習慣、提高免疫力。一時間，人們對于“提高免疫力”有了格外的關注，吃喝拉撒睡只要打上免疫力的標簽，便成為爭相效仿的對象。

只是，囿于人類的認知，我們依然沒有足夠的“魔彈”來同“入侵者”作戰(zhàn)。畢竟，免疫系統(tǒng)是世界上最復雜的有機系統(tǒng)之一，其起源遠遠早于人類的演化歷程，也許只有人腦的復雜度才能與之匹敵。

有人在網(wǎng)上發(fā)問：如果人類免疫力提高10倍，會發(fā)生什么？

經(jīng)典回答是：如果是免疫系統(tǒng)的綜合能力提高10倍的話，也許就會“百毒不侵”了吧，但仍舊無法保證你就一定能健健康康。免疫力這個東西，的確不是越強越好。 （編輯 余運西）