初診廣泛性焦慮障礙患者血漿GDNF、NPY、Cor水平與記憶功能的相關(guān)性*

葉曉娟，徐瑞雪，嚴(yán) 偉，張 巍

(重慶三峽中心醫(yī)院精神科，重慶 404100)

廣泛性焦慮障礙(GAD)為慢性焦慮障礙，以過(guò)分警覺(jué)、自主神經(jīng)功能興奮和持續(xù)明顯的緊張不安等情緒表現(xiàn)為主，伴有眉頭緊鎖、面肌扭曲、姿勢(shì)緊張等特征性行為改變，如不及時(shí)處理，癥狀呈進(jìn)行性加重，明顯影響患者生活質(zhì)量[1]。反復(fù)發(fā)作的GAD患者可能出現(xiàn)記憶功能下降、人格功能改變、一定自殺傾向[2]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子(GDNF)對(duì)神經(jīng)有營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)作用，參與神經(jīng)可塑性反應(yīng)[3-4]。神經(jīng)肽Y(NPY)和其受體通過(guò)調(diào)整營(yíng)養(yǎng)因子及激素信號(hào)，參與大腦記憶。焦慮、抑郁等刺激能夠引起皮質(zhì)醇(Cor)水平上升[5]。目前，GAD的診斷、療法及預(yù)后判斷尚不成熟[3]。本研究通過(guò)先探討初診GAD患者血漿中GDNF、NPY、Cor水平的改變，再分析血漿GDNF、NPY、Cor水平與焦慮程度、記憶功能間的相關(guān)性，為GAD的診斷或療效判斷提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2019年6月在本院接受治療的84例初診GAD患者納入GAD組，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中有關(guān)GAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，焦慮癥狀持續(xù)6個(gè)月以上；漢密爾頓焦慮量表(HAMA)總分超過(guò)15分；廣泛性焦慮障礙量表(GAD-7)評(píng)分≥5分；近1年無(wú)重大應(yīng)激性生活事件。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并對(duì)Cor水平有影響的疾??；初中以下文化程度，存在理解障礙；近2周內(nèi)接受過(guò)抗精神病、抗抑郁等藥物治療；嚴(yán)重內(nèi)科疾病、甲狀腺疾病、腦部器質(zhì)性病變；處于妊娠或哺乳期；有其他精神障礙史；藥物濫用。初診GAD患者中男21例，女63例；年齡18～60歲，平均(33.85±6.21)歲；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分(27.94±4.06)分；GAD-7評(píng)分(16.83±2.15)分；病程(11.31±1.28)月；已婚36例，未婚48例；初中文化程度15例，高中文化程度46例，高中以上文化程度23例。GAD組患者按照GAD-7評(píng)分進(jìn)一步分為3個(gè)亞組，包括輕度焦慮組(GAD-7為5～<10分)28例，中度焦慮組(GAD-7為10～<15分)35例，重度焦慮組(GAD-7為15～21分)21例。選擇同期79例健康者納入對(duì)照組，均無(wú)精神疾病和嚴(yán)重軀體疾病史；受教育年限超過(guò)9年；男25例，女54例；年齡20～60歲，平均(34.74±5.39)歲；已婚34例，未婚45例；初中文化程度11例，高中文化程度49例，高中以上文化程度19例。GAD組與對(duì)照組研究對(duì)象性別比例、年齡、婚姻狀況及文化程度構(gòu)成比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究均征得所有受試者知情同意，且通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1血液指標(biāo)檢測(cè) 采集所有研究對(duì)象空腹靜脈血4 mL，放置枸櫞酸鈉抗凝，采用血液離心機(jī)以3 000 r/min離心10 min，收集血漿待測(cè)。采用匯松MB-580多功能酶標(biāo)分析儀(廠家：深圳市匯松科技發(fā)展有限責(zé)任公司)檢測(cè)GDNF、NPY水平，采用嘉鵬GHX-V化學(xué)發(fā)光分析儀(廠家：上海嘉鵬科技有限公司)檢測(cè)Cor水平，試劑盒均由上海谷研實(shí)業(yè)有限公司提供，以上操作均嚴(yán)格參照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.2.2記憶功能檢測(cè) 采用延遲匹配測(cè)驗(yàn)(DMS)進(jìn)行記憶功能評(píng)價(jià)，于屏幕中央放映復(fù)雜的視覺(jué)測(cè)試圖像，在無(wú)延遲和隨機(jī)延遲一段間隔時(shí)間后，再放映4個(gè)被選圖像，囑受試者識(shí)別出和測(cè)試圖像準(zhǔn)確匹配的圖像，記錄正確選出圖像的次數(shù)?？偣矞y(cè)量3次，記錄總延遲正確數(shù)、無(wú)延遲正確數(shù)、總延遲反應(yīng)時(shí)間、無(wú)延遲反應(yīng)時(shí)間平均值。

2 結(jié) 果

2.1GAD組與對(duì)照組血漿GDNF、NPY、Cor水平和記憶功能指標(biāo)比較 GAD組Cor、總延遲反應(yīng)時(shí)間、無(wú)延遲反應(yīng)時(shí)間明顯高于對(duì)照組，GDNF、NPY、總延遲正確數(shù)、無(wú)延遲正確數(shù)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 GAD組與對(duì)照組血漿GDNF、NPY、Cor水平和記憶功能指標(biāo)比較

2.2不同焦慮程度患者血漿GDNF、NPY及Cor水平比較 重度焦慮組Cor、總延遲反應(yīng)時(shí)間、無(wú)延遲反應(yīng)時(shí)間高于中度焦慮組及輕度焦慮組，GDNF、NPY、總延遲正確數(shù)、無(wú)延遲正確數(shù)低于中度焦慮組及輕度焦慮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3GAD患者血漿GDNF、NPY、Cor水平與記憶功能的相關(guān)性分析 GDNF、NPY與總延遲正確數(shù)、無(wú)延遲正確數(shù)呈正相關(guān)，與總延遲反應(yīng)時(shí)間、無(wú)延遲反應(yīng)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；Cor與總延遲正確數(shù)、無(wú)延遲正確數(shù)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與總延遲反應(yīng)時(shí)間、無(wú)延遲反應(yīng)時(shí)間呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 GAD組不同焦慮程度患者血漿GDNF、NPY及Cor水平比較

表3 GAD患者血漿GDNF、NPY、Cor水平與記憶功能的相關(guān)性分析

3 討 論

GAD的起病緩慢，容易引起多種癥狀，病程多遷延數(shù)年，且易反復(fù)發(fā)作。相關(guān)研究報(bào)道，部分初診GAD患者存在記憶及短時(shí)視覺(jué)記憶功能異常，再認(rèn)困難和自由聯(lián)想等，對(duì)患者生活質(zhì)量及社會(huì)功能的影響較大[7]。VYTAL等[8]認(rèn)為GAD患者記憶功能的缺陷程度和病情程度有直接關(guān)聯(lián)。

目前，有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)中的相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)可能在焦慮發(fā)生、維持及消除中有重要作用，且可通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)引起一定生理改變[9]。GDNF能夠促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育，且誘導(dǎo)多巴胺攝取，還可預(yù)防體內(nèi)多巴胺神經(jīng)元的退行性改變[10]。近年來(lái)研究報(bào)道，GDNF對(duì)中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的感覺(jué)神經(jīng)元、副交感神經(jīng)元及交感神經(jīng)元有一定的營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)作用，能夠促進(jìn)神經(jīng)元再生，并避免外界損傷所致的凋亡[11]。腦組織受到外界刺激時(shí)能夠調(diào)節(jié)GDNF表達(dá)，參與神經(jīng)元再生及抗神經(jīng)元凋亡作用。本研究結(jié)果顯示，GAD組血漿GDNF水平較對(duì)照組低，隨著焦慮程度的增加，其水平相應(yīng)下降，提示GDNF水平可輔助GAD的診斷，且可用于病情程度的判斷。臨床研究報(bào)道，GAD患者GDNF水平和執(zhí)行功能相關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，GAD患者GDNF和總延遲正確數(shù)、無(wú)延遲正確數(shù)呈正相關(guān)，與總延遲反應(yīng)時(shí)間、無(wú)延遲反應(yīng)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)GDNF和患者記憶功能有一定相關(guān)性。

NPY主要在交感神經(jīng)系統(tǒng)中分布，具有調(diào)節(jié)胰島素釋放、中樞神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)，并促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存的作用[13]。神經(jīng)系統(tǒng)中的NPY可調(diào)節(jié)神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖功能，對(duì)大腦有潛在的保護(hù)作用，其活性下降可能是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生疾病的病理機(jī)制之一[14]。動(dòng)物學(xué)研究報(bào)道，應(yīng)激動(dòng)物模型中NPY可起到抗焦慮及抗緊張作用，推測(cè)其可促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的釋放及合成，參與機(jī)體的心理、行為[10]。既往有研究報(bào)道，低水平的NPY和抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[11]。結(jié)合本研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)GAD患者NPY水平明顯下降，且重度焦慮組患者NPY水平降低更為明顯，可見(jiàn)NPY在GAD病理機(jī)制中有一定作用。另有研究認(rèn)為，NPY在應(yīng)激的情感和行為反應(yīng)中有重要的調(diào)節(jié)作用，可參與大腦學(xué)習(xí)記憶，存在學(xué)習(xí)記憶損傷者中樞神經(jīng)系統(tǒng)NPY水平明顯降低[12]。本研究結(jié)果也顯示，NPY和記憶功能指標(biāo)之間有一定相關(guān)性。

Cor為腎上腺分泌的糖皮質(zhì)激素，為下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的終端分泌產(chǎn)物，機(jī)體受到外界刺激時(shí)能夠促進(jìn)其分泌，以提升機(jī)體的生理及行為反應(yīng)[13-14]。憤怒、焦慮等負(fù)面情緒可導(dǎo)致HPA軸的持續(xù)激活，引起海馬改變，危害大腦功能的整合，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷，進(jìn)一步引起心理改變[15-16]。WINTERDAHL等[17]的研究也表明，心理應(yīng)激因素可引起大腦皮層功能障礙，導(dǎo)致迷走神經(jīng)興奮，從而促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的大量分泌。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，GAD組Cor水平相對(duì)較高，重度焦慮組患者Cor水平上升更為明顯，考慮與GAD患者有較高的應(yīng)激水平，焦慮能夠引起HPA軸過(guò)度激活，促進(jìn)Cor分泌有關(guān)。相關(guān)研究認(rèn)為，Cor的增加能夠抑制海馬神經(jīng)元突觸傳遞及樹(shù)突萎縮，從而影響患者的執(zhí)行功能及記憶力[18]。本研究還發(fā)現(xiàn)，Cor與總延遲正確數(shù)、無(wú)延遲正確數(shù)、總延遲反應(yīng)時(shí)間、無(wú)延遲反應(yīng)時(shí)間有明顯的相關(guān)性，提示其與患者記憶功能下降有關(guān)。

4 結(jié) 論

血漿GDNF、NPY及Cor水平與初診GAD的焦慮程度和記憶功能相關(guān)，其水平的檢測(cè)有望用于診斷GAD，但需大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。