促紅細胞生成素對不同年齡關(guān)節(jié)置換患者圍術(shù)期貧血的影響

安帥，李佳義，李征，武京偉，曹光磊，馮明利，沈惠良，劉利民，魯世保

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院骨科，北京 100053)

關(guān)節(jié)置換術(shù)是目前治療終末期骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和急性骨折等最常用的手術(shù)方式，在緩解疼痛、重建功能、改善患者的生活質(zhì)量上均有顯著效果[1-2]。然而由于其手術(shù)時間較長、術(shù)中骨面及軟組織創(chuàng)面滲血較多等原因，圍手術(shù)期常伴隨大量失血，導(dǎo)致患者出現(xiàn)術(shù)后貧血[3]。流行病學(xué)研究顯示，終末期髖膝關(guān)節(jié)疾病多發(fā)于高齡患者[4]，其術(shù)前貧血率較高[5]，這導(dǎo)致其術(shù)后貧血風(fēng)險的進一步提高。既往研究表明，圍手術(shù)期貧血會增加術(shù)后感染可能、延長住院時間、增加康復(fù)時間和治療費用，嚴重者會增加圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，甚至危及生命[6]。因此，對于關(guān)節(jié)置換患者，尤其是老年高齡患者，有必要在圍術(shù)期血液管理方面給予更多關(guān)注。

針對圍手術(shù)期貧血的干預(yù)措施，主要包括：術(shù)前預(yù)存自體血、術(shù)中止血帶減少出血、急性等容血液稀釋、術(shù)中或術(shù)后異體輸血和藥物治療等方法。其中，藥物治療具有無創(chuàng)、有效、并發(fā)癥少等優(yōu)點[7]。目前常用的藥物有補充促進紅細胞再生藥物，如促紅細胞生成素；抗纖溶藥物，如氨甲環(huán)酸等。既往文獻報道，促紅細胞生成素在關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期具有重要作用，有利于減少貧血，降低異體輸血率[8]。不過，目前臨床應(yīng)用促紅細胞生成素的方法不盡相同，從術(shù)前3周到術(shù)后開始應(yīng)用都存在。其中，圍手術(shù)期給藥的方法由于臨床操作的便捷性目前應(yīng)用最多。但是，該種給藥方式是否能夠滿足關(guān)節(jié)置換患者圍手術(shù)期血液管理的要求呢？考慮到促紅細胞生成素潛在的副作用，以及不同年齡可能存在對藥物反應(yīng)的差異，本研究回顧性分析了2013年5月至2014年12月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院治療髖膝關(guān)節(jié)置換的149例病例，患者圍術(shù)期均采用促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)聯(lián)合應(yīng)用鐵劑的血液管理方法。旨在評估不同年齡的關(guān)節(jié)置換患者圍手術(shù)期給予促紅細胞生成素治療后血紅蛋白變化量、貧血率、異體輸血率、圍手術(shù)期失血量等方面的差異，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入和排除標準 選取2013年5月至2014年12月我院骨科行髖膝關(guān)節(jié)置換的患者作為研究對象。納入標準：(1)診斷為髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭壞死等，需要行關(guān)節(jié)置換術(shù)治療；(2)初次行關(guān)節(jié)置換術(shù)；(3)年齡18～80歲；(4)術(shù)前各項化驗指標平穩(wěn)。排除標準：(1)存在嚴重心、肺、肝、腎功能不全；(2)感染性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)等其他關(guān)節(jié)炎；(3)存在凝血功能障礙或明顯異常；(4)存在嚴重電解質(zhì)紊亂和血容量異常；(5)對治療藥物有嚴重過敏反應(yīng)；(6)惡性腫瘤；(7)各種原因造成相關(guān)數(shù)據(jù)缺失，作為脫落處理。

1.1.2 分組方法 本研究共納入149例病例，其中男42例，女107例；年齡51～92歲，平均(72.8±8.52)歲。髖關(guān)節(jié)置換術(shù)74例，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)75例。按照患者的年齡分為老年組121例(≥65歲)和非老年組28例(<65歲)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.1.3 兩組資料比較 兩組均完整收集并記錄患者的年齡、性別、身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、關(guān)節(jié)置換種類、假體類型，利用Nadler方程計算患者血容量(patient blood volume，PBV)，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法和圍術(shù)期處理 所有手術(shù)由我院骨科同一組手術(shù)醫(yī)師完成，麻醉方式采用蛛網(wǎng)膜下腔聯(lián)合硬膜外麻醉。其中，膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)在電動氣囊止血帶下進行，止血帶的壓力設(shè)定為260 mm Hg，縫合關(guān)節(jié)囊前松開止血帶。所有髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)結(jié)束時，放置引流管。術(shù)后24 h拔除引流管，記錄引流量。術(shù)后24 h常規(guī)應(yīng)用低分子肝素或口服利伐沙班預(yù)防下肢靜脈血栓形成。術(shù)中或術(shù)后根據(jù)患者情況，必要時給予異體輸血，指征為：(1)術(shù)后血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<80 g/L；(2)術(shù)后Hb≥80 g/L，但循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定。

1.2.2 干預(yù)措施 術(shù)前5 d至術(shù)后5 d，隔日給予重組EPO注射液10 000單位肌肉注射，同時給予鐵劑200 mg/d。

1.2.3 觀察項目 (1)患者基本資料：性別、身高、體重、BMI、關(guān)節(jié)置換種類、假體類型。(2)血液學(xué)相關(guān)指標：術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d 和術(shù)后5 d的Hb，術(shù)后紅細胞壓積(hematocrit，Hct)下降最大值，術(shù)中出血量、拔除引流時引流袋內(nèi)傷口引流量，圍術(shù)期異體輸血量。參照既往研究[9]，患者PBV通過Nadler方程計算得出，PBV=k1×H+k2×M+k3[其中H為身高(m)；M為體重(kg)；男性患者k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性患者k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3]?？偸а客ㄟ^Gross方程計算，總失血量=PBV×(術(shù)前Hct-術(shù)后Hct)/平均Hct+患者異體輸血量[平均Hct=(術(shù)前Hct+術(shù)后Hct)/2；每個異體單位紅細胞約等于200 mL血液]；顯性失血量=術(shù)中引流量+術(shù)后引流量；隱性失血量=總失血量-顯性失血量。

2 結(jié) 果

2.1 兩組圍術(shù)期貧血率比較 以男性Hb<120 g/L，女性Hb<110 g/L為貧血診斷指標。149例患者中，術(shù)前貧血患者共31例，術(shù)前貧血率為20.8%。其中老年組29例，貧血率24.0%；非老年組2例，貧血率7.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后貧血患者共133例，術(shù)后貧血率89.3%。其中老年組105例，貧血率86.8%；非老年組28例，貧血率100%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后新增貧血患者共108例，其中老年組新增82例，占總新增人數(shù)67.8%；非老年組新增26例，占總新增人數(shù)92.9%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。因此，與非老年組相比，老年組術(shù)前貧血率更高，術(shù)后貧血率和新增貧血率卻較低。

2.2 兩組術(shù)后Hb、Hct變化量比較 兩組患者術(shù)后Hb下降值分別為：術(shù)后第1天老年組23(12，30)g/L，非老年組30(22，36)g/L；術(shù)后第3天老年組29(18，38)g/L，非老年組38(29，49)g/L；術(shù)后第5天老年組26(15，37)g/L，非老年組32(23，45)g/L。老年組均低于非老年組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見圖1)。

圖1 兩組術(shù)后不同時間血紅蛋白下降值比較

患者術(shù)后Hct下降最大值為老年組11(8，14)%，非老年組11(9，15)%，老年組低于非老年組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.42)。

2.3 兩組圍術(shù)期失血量比較 老年組的隱性失血量和總失血量均高于非老年組，顯性失血量低于非老年組，隱性失血比例兩組相近，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表2 兩組患者各項失血指標對比[M(P25，P75)]

2.4 兩組圍術(shù)期異體輸血率及輸血量比較 149例患者中有59例異體輸血，輸血率為39.6%。老年組異體輸血者53例，非老年組6例；老年組異體輸血率為43.8%，非老年組為21.4%(P<0.05)。每單位異體紅細胞約200 mL輸血量，老年組輸血量為(200.00±294.39)mL，顯著高于非老年組輸血量(85.71±199.47)mL。

3 討 論

關(guān)節(jié)置換術(shù)作為骨科治療終末期髖膝關(guān)節(jié)骨病和骨折的常用術(shù)式，可以有效緩解疼痛，提升患者生活質(zhì)量。然而關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血量可高達2 000 mL，導(dǎo)致患者出現(xiàn)術(shù)后中重度貧血[10]。隨著當下社會的老齡化進程，老年患者數(shù)量逐年增加，其已成為目前進行髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的主要患者群體[2]，而圍手術(shù)期的嚴重貧血會增加老年人發(fā)生心血管疾病、認知障礙等疾病的風(fēng)險[11]，嚴重影響其生活質(zhì)量。對于老年人圍術(shù)期貧血，傳統(tǒng)干預(yù)措施是異體輸血，盡管可以有效減少貧血的危害，但有可能導(dǎo)致病毒傳播、過敏反應(yīng)、急性肺損傷、細菌感染所致的敗血癥等并發(fā)癥[12]。此外，還會增加關(guān)節(jié)深部感染的風(fēng)險[13]，對患者造成二次打擊。因此對于關(guān)節(jié)置換術(shù)的中老年患者，在血液管理方面有必要給予更多關(guān)注。

重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)是近年來關(guān)節(jié)外科常用藥物，其屬于人體外利用基因重組的活性糖蛋白，可以同紅細胞表面的受體結(jié)合繼而刺激骨髓中造血干細胞增值分化，有效改善患者貧血程度，且EPO可以促進術(shù)后炎癥性貧血的恢復(fù)[14]。另外，補充鐵劑也是圍手術(shù)期預(yù)防貧血的常用方法，因為髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后常為缺鐵性貧血，故可加快血紅蛋白的恢復(fù)[15]。Li等[8]對25項隨機對照研究(累計4 159例病例)進行了meta分析，結(jié)果表明EPO聯(lián)合應(yīng)用鐵劑可有效改善髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后的貧血情況。

多項研究表明異體輸血的潛在并發(fā)癥較多，可能導(dǎo)致發(fā)熱、過敏反應(yīng)，增加術(shù)后感染風(fēng)險，延長愈合時間[6，16-17]，因此，圍術(shù)期血液管理的目的在于減少患者的異體輸血率及輸血量。本研究中，由于兩組患者的化驗指標是在手術(shù)前后測得，在兩次測量之間對部分患者進行了異體輸血，因此可以將異體輸血率與輸血量作為評價EPO聯(lián)合應(yīng)用鐵劑療效的指標，此評價方法在Li等[8]的研究中得到了支持。本研究顯示，老年組患者的異體輸血率與輸血量顯著高于非老年組，可能提示老年患者對EPO聯(lián)合鐵劑的治療效果低于非老年組。

本研究中，老年組的術(shù)前貧血率明顯高于非老年組，與Pang等[5]的研究結(jié)果一致。老年患者機體抵抗力較低，伴有術(shù)前貧血的老年患者在關(guān)節(jié)置換術(shù)后可導(dǎo)致貧血進一步加重[18]，國內(nèi)外學(xué)者的研究均表明，術(shù)前貧血狀態(tài)可增加關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍手術(shù)期的異體輸血率和術(shù)后并發(fā)癥概率[19-20]。而本研究老年組的術(shù)后貧血率與新增貧血率均低于非老年組，可能是由于更多老年患者在術(shù)中異體輸血所致。

本研究中，老年組的總失血量和隱性失血量均高于非老年組，顯性失血量低于非老年組，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。隱性失血包括圍手術(shù)期外滲在組織間隙中和積留在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的血液，以及由于溶血作用引起的Hb丟失[21]，其機制尚未明確。根據(jù)已有文獻，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty，THA)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)患者的隱性失血量分別約占總失血量的30%和50%，臨床上常易忽視隱性失血的存在，尤其是TKA[22]。迄今為止，年齡因素對隱性失血的影響尚有爭議，Iseki和高玉鐳等[23]認為年齡增長是TKA術(shù)后隱性失血量的危險因素之一。對此，陳良龍等[24]認為可能是由于老年人血管硬化，發(fā)生玻璃樣變、血管彈性降低、軟組織松弛、細胞萎縮以及組織間液減少所致。臨床上老年患者隱性失血的問題容易被忽視。術(shù)后定期監(jiān)測血紅蛋白變化，及時補充鐵劑是非常必要的。異體輸血盡管存在很多潛在風(fēng)險，但對于術(shù)后3d內(nèi)失血過多的患者，也是可以考慮的有效方法之一。

既往研究常以術(shù)后血紅蛋白下降最大值作為評價不同血液方法管理的重要指標之一[21，25]。Lei等[1]指出，患者術(shù)中進行的輸血等液體復(fù)蘇措施，會導(dǎo)致血液濃縮，使測得的Hb值偏離實際值。Li等[8]收集術(shù)前、術(shù)后早期(術(shù)后24～48 h)、術(shù)后晚期(術(shù)后3～5 d)和出院時的血紅蛋白水平，得出EPO可減少異體輸血量的結(jié)論。在本研究中，我們收集了老年組與非老年組術(shù)后1、3、5 d Hb的變化量，發(fā)現(xiàn)老年組Hb下降相比非老年組少，這可能與老年組更多的異體輸血相關(guān)。雖然術(shù)后老年組的Hb指標控制相對良好，但大量的異體輸血可能會引起其他并發(fā)癥。Conlon等[26]的研究表明，65歲以上的老年患者初次關(guān)節(jié)置換術(shù)后出院時的血紅蛋白水平與術(shù)后生活質(zhì)量呈正相關(guān)。因此對于老年人這一特殊群體，我們應(yīng)該制定更有效的血液管理方法，在減少異體輸血的前提下控制術(shù)后Hb的穩(wěn)定。

老年患者圍手術(shù)期血液管理是關(guān)節(jié)手術(shù)需要注意的重要問題，近年來得到了國內(nèi)外的廣泛研究。目前已有研究表明，除EPO外，自體血回輸、氨甲環(huán)酸等應(yīng)用，對減少出血和術(shù)后早期循環(huán)穩(wěn)定的維持也起到了非常積極的作用[7，21]。

本研究的不足之處；(1)內(nèi)源性EPO可能是影響外源性EPO療效的重要指標。然而，目前的研究缺乏內(nèi)源性促紅細胞生成素的監(jiān)測數(shù)據(jù)；(2)由于促紅細胞生成素對糖尿病、腎病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等貧血誘導(dǎo)因素的潛在作用，這些疾病的患者也應(yīng)該被排除在外；(3)觀察時間僅限于患者住院期間，對患者出院后的情況缺乏必要的長期隨訪；(4)本研究為單中心回顧性研究，病例數(shù)量有限，可能存在選擇偏倚。

綜上所述，老年患者由于術(shù)前貧血、出血多、代償能力差等因素，傳統(tǒng)EPO聯(lián)合鐵劑的給藥方式和劑量可能不足以維持Hb穩(wěn)定，需要多種措施聯(lián)合應(yīng)用。對于髖膝關(guān)節(jié)置換后的老年患者，在血液管理方面應(yīng)該制定更完善的策略以改善預(yù)后。