活絡(luò)止痛凝膠劑的基質(zhì)配比研究

劉麗軍，黃 穎，樊 航，白 菡，王金梅*

1. 河南大學(xué) 淮河醫(yī)院，河南 開封 475000； 2. 開封市功效成分研究與保健食品重點試驗室，河南 開封，475004； 3. 河南大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，河南 開封，475004

活絡(luò)止痛方是由草烏、肉桂、當歸、元胡、丁香、椒目、白芷等中藥按照君臣佐使配方而成。傳統(tǒng)的活絡(luò)止痛貼膏有很好的臨床效果，但有粘貼不牢、污染衣物等缺點。改為凝膠劑是解決這些臨床問題方法之一。由于凝膠劑的各基質(zhì)性質(zhì)、作用不同，各基質(zhì)加入的配比不當，可影響凝膠劑的效果。活絡(luò)止痛凝膠劑要求有很好的黏合力、延展性、保濕性，同時要有一定的強度。結(jié)合相關(guān)文獻報道[1-4]，以基質(zhì)外觀性狀、凝膠時間、表面粘性等為主要考察指標，對文獻中常用基質(zhì)成分進行了初步的篩選，最終確定了聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、甘羥鋁等6種基質(zhì)，結(jié)合前期預(yù)試驗結(jié)果，以剝離度、初黏力和外觀評價為指標進行綜合考察，采用均勻設(shè)計法優(yōu)化活絡(luò)止痛凝膠劑的基質(zhì)處方，為活絡(luò)止痛凝膠劑的生產(chǎn)提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

HH-S4數(shù)顯恒溫水浴鍋(常州翔天試驗儀器廠)，AB135-S型十萬級電子天平(梅特勒-托利多儀器有限公司，瑞士)，防粘蠟紙(自制)，滾球試驗測試裝置(自制)。

1.2 試藥

聚丙烯酸鈉(PANa天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號20160428)；聚乙烯醇(PVA，天津市化學(xué)試劑三廠，批號19991201)；甘羥鋁、(Kyowa chemical industry Co. Ltd，Lot. No: SG-0460)；檸檬酸(天津市富起化工有限公司，批號160806)；高嶺土(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號20160110)；甘油(天津市富宇精細化工有限公司，批號20170115)；明膠(天津市津北精細化工有限公司，批號20161218)；活絡(luò)止痛浸膏由河南大學(xué)中藥研究所制備。

2 方法與結(jié)果

2.1 活絡(luò)止痛凝膠劑的制備

2.1.1 A相制備

聚丙烯酸鈉置于燒杯中，加入少量甘油分散混勻，加入蒸餾水攪拌5 min，快速攪拌均勻，靜置，使充分溶脹，攪拌均勻，得A相。

2.1.2 B相制備

聚乙烯醇置于燒杯中，加入150倍(g/mL)蒸餾水，稱重，于90 ℃水浴中加熱溶解(30 min內(nèi)即可完全溶解，需要補少量水至完全溶解)，放涼，補充減少重量，加入明膠，靜置溶脹，置50 ℃水浴中溶解，加入高嶺土，50 ℃水浴中攪拌均勻，得B相。

2.1.3 C相制備

浸膏加入處方量甘油與甘羥鋁于燒杯中混合均勻，再與檸檬酸的水溶液(甘羥鋁用量的兩倍)混勻，得C相。

2.1.4 活絡(luò)止痛凝膠劑制備：

在50 ℃水浴下將B相與C相混合攪勻，然后與A相混合后攪拌均勻，將膏體稍加溫軟化后將其涂于無紡布上，常溫晾干，剪切，制得活絡(luò)止痛凝膠劑。

2.2 活絡(luò)止痛凝膠劑質(zhì)量評價指標

本試驗以外觀評價，初黏力、剝離強度為主要指標對活絡(luò)止痛凝膠劑進行質(zhì)量評價，采用外觀評價、剝離度試驗和初黏力試驗評價成品的質(zhì)量。

2.2.1 外觀評價評分標準[5]

基質(zhì)均勻性：基質(zhì)均勻、細白、無顆粒狀膠團無雜斑(10分)；基質(zhì)均勻、細白、無雜斑，有少量顆粒狀膠團(9分)；基質(zhì)均勻、細白、有少量雜斑，有少量顆粒狀膠團(8分)；顆粒狀膠團較多但體積小(7分)；顆粒狀膠團略大，但不多(6分)；顆粒狀膠團較多且體積較大(5分)；色澤不均勻，雜斑略大，且數(shù)量多但不超過膏面的四分之一者(4分)；色澤不均勻，雜斑略大，且數(shù)量較多但不超過膏面的二分之一者(3分)；色澤不均勻，雜斑大且數(shù)量多且超過膏面的二分之一者(2分)；色澤不均勻，雜斑大且數(shù)量多覆面廣(1分)。

表面光澤度：反復(fù)掀開，表面仍然平滑，無凹洞(10分)；表面光滑，但有細小凹洞(9分)；表面較光滑，但有細小凹洞(8分)；表面較光滑,但有部分小凹洞(7分)；表面凹洞較小，但數(shù)量較多(6分)；表面凹洞較小，但略大(5分)；表面凹洞較小，但數(shù)量較多且略大(4分)；掀開后，部分膏面無法回復(fù)平滑(3分)；掀開后，大部分膏面無法回復(fù)平滑(2分)；掀開后，全部膏面無法回復(fù)平滑(1分)。

氣泡狀態(tài)：氣泡形狀小，數(shù)量少(8～10分)；氣泡形狀小，零星分布四周(5～7分)；氣泡形狀略大，分布較多(3～4分)；氣泡形狀較大，分布較多(2分)；氣泡形狀大，分布密集，數(shù)量多(1分)。

將均勻性、光澤度、氣泡多少各項的綜合得分按權(quán)重求和，以測得的最大值為100分，其余的與之相比(測得值/最大值)×100計算得分。

2.2.2 初黏力試驗

按參考文獻[6]的方法進行初黏力試驗。試驗重復(fù)6次，以測得的最小值為100分，與其余相之比(最小值/測得值)× 100計算得分。

2.2.3 剝離度試驗

將活絡(luò)止痛凝膠劑裁剪成4 cm×6.5 cm的塊狀，按參考文獻[7]方法檢測樣品的剝離度。試驗重復(fù)3次，用秒表記數(shù)以測得最大值為100分，其余與之相比(測得值/最大值)×100計算得分。

2.3 均勻試驗

根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果，選用聚丙烯酸鈉(A)、明膠(B)、高嶺土(C)、甘輕鋁(D)、甘油(E)、聚乙烯醇(F)。以各基質(zhì)用量為水平，采用均勻設(shè)計法進行試驗，考察因素水平，見表1。

表1 活絡(luò)止痛凝膠劑基質(zhì)配比因素水平

2.3.1 均勻設(shè)計試驗與結(jié)果

按2.1活絡(luò)止痛凝膠劑制備項下方法制成凝膠劑，按2.2活絡(luò)止痛凝膠劑質(zhì)量評價方法項下各方法進行質(zhì)量評價，試驗設(shè)計和結(jié)果，見表2。

2.3.2 均勻設(shè)計試驗與數(shù)據(jù)處理

運用DPS 7.05程序分別對試驗結(jié)果進行二次多項式逐步回歸分析，得初黏力回歸Y=133.61-17.81X2-5.61X1×X1-1.56X2×X2+0.78X3×X3+9.31X1×X2-2.05X1×X3+4.82X1×X4-14.71X3×X6+0.66X5×X6，調(diào)整后相關(guān)系數(shù)R=0.999 6，剩余標準差S=0.370 0,P=0.020 4；外觀評價的回歸方程Y=127 3.52-9.84X2+96.52X3-59.12X5+60.87X4×X4+0.62X5×X5-27.86X1×X4-6.01X2×X3+0.88X2×X5-1.21X3×X5，調(diào)整后相關(guān)系數(shù)R=1.000 0，剩余標準差S=0.180 3,P=0.006 5；剝離度的回歸方程Y=-94.35+68.78X1+58.43X4+0.39X2×X2+309.53X4×X4+0.64X1×X2-0.94X1×X5-66.80X2×X4+26.80X2×X6+9.62X3×X4, 調(diào)整后相關(guān)系數(shù)R=1.000 0，剩余標準差S=0.369 8，P=0.006 2；綜合得分回歸方程Y=243 3.91+16.47X2-80.20X5-360 0.16X6+0.72X5×X5-148.58X1×X4-0.26X2×X3-0.05X2×X5+194 8.21X4×X6+58.72X5×X6，調(diào)整后相關(guān)系數(shù)R=1.000 0，剩余標準差S=0.012 9，F(xiàn)=555 55.47，P=0.003 3。上述方程經(jīng)檢驗具有非常顯著性意義(P<0.05)，方程成立。由綜合得分回歸方程可知, 活絡(luò)止痛凝膠劑基質(zhì)的最優(yōu)配比組成為聚丙烯酸鈉∶明膠∶高嶺土∶甘羥鋁∶甘油∶聚乙烯醇=2.50∶5.00∶3.50∶0.04∶40.00∶0.02。各入選影響因素(交互因素)對綜合得分的影響，見表3。

表2 均勻設(shè)計試驗設(shè)計與結(jié)果

表3 各影響因素(交互因素)對綜合得分的影響

由綜合得分二次多項式逐步回歸方程計算所得結(jié)果與實測值的誤差，見表4。

2.4 驗證試驗

根據(jù)均勻設(shè)計結(jié)果，按2.1活絡(luò)止痛凝膠劑制備項下制備3批活絡(luò)止痛凝膠劑，測定3批樣品的剝離度、初黏力和外觀評價，計算各個評分的均值，結(jié)果見表5。

根據(jù)優(yōu)化結(jié)果，制備得到的3批活絡(luò)止痛凝膠劑具有良好的延展性，外觀平整光滑，且黏度合適。

表4 綜合得分回歸方程計算所得結(jié)果與實測值的誤差

表5 驗證試驗結(jié)果

3 討論

凝膠劑，又名巴布劑，是一種新型貼膏劑，屬于經(jīng)皮給藥的劑型，是對中藥傳統(tǒng)外用貼劑的創(chuàng)新和發(fā)展。與傳統(tǒng)的貼膏相比，巴布劑具有載藥量大、透氣性好、保濕性好、對皮膚無刺激性、可反復(fù)揭帖等優(yōu)點[6-7]。

鑒于基質(zhì)種類較多，為減少試驗次數(shù)、降低成本，本試驗采用均勻設(shè)計法考察了聚丙烯酸鈉、明膠、高嶺土、甘輕鋁、甘油、聚乙烯醇這6種基質(zhì)的最優(yōu)配比，采用DPS 7.05程序?qū)υ囼灲Y(jié)果進行二次多項式逐步回歸分析，并對擬合值與觀測值進行擬合分析。結(jié)果表明，觀測值與擬合值誤差很小，表明均勻設(shè)計試驗用于篩選活絡(luò)止痛凝膠劑的基質(zhì)配比是可行的。

采用均勻設(shè)計試驗，在對各組制備的凝膠劑的外觀質(zhì)量、初黏力和剝離度試驗的評價過程中，發(fā)現(xiàn)明膠和聚丙烯酸鈉是影響活絡(luò)止痛凝膠劑膏體黏度的兩大重要因素。其中明膠作為黏合劑，為非交聯(lián)的基質(zhì)，不含有交聯(lián)劑無需通過交聯(lián)作用便可成型，但受環(huán)境因素影響大，若濕度過高溫度過大，膏體易變稀或溢出，或當皮膚分泌液較多時，膏體往往易殘留污染衣物。聚丙烯酸鈉用量少時，成膏的黏性小且氣泡少；用量多時，成膏的黏性大且產(chǎn)生氣泡較多。此外，試驗所選交聯(lián)劑甘羥鋁，若交聯(lián)劑用量太少，基質(zhì)交聯(lián)不完全，最后可導(dǎo)致活絡(luò)止痛凝膠劑膏體與無紡布產(chǎn)生分離現(xiàn)象；若交聯(lián)過度可使活絡(luò)止痛凝膠劑膏面黏性降低。

按照均勻設(shè)計試驗，最終確定活絡(luò)止痛凝膠劑基質(zhì)的最優(yōu)配比組成為聚丙烯酸鈉∶明膠∶高嶺土∶甘羥鋁∶甘油∶聚乙烯醇=2.50∶5.00∶3.50∶0.04∶40.00∶0.02，采用此基質(zhì)配比，制備的活絡(luò)止痛凝膠劑具有良好的延展性，外觀平整光滑，且基本能滿足黏性要求，解決了以往臨床應(yīng)用中存在的黏性差、容易脫落、弄臟衣服等缺點，有較高的應(yīng)用價值。