促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果及對生殖激素的影響

徐州棟 陳海東 熊愛群 劉偉國 張海英

子宮內(nèi)膜異位癥是生育年齡婦女的常見病,極具侵襲性和復發(fā)性,具有性激素依賴的特點［1］。本病常見癥狀包括周期性疼痛、性交痛等,嚴重影響女性正常生活,尤其是其對患者生育功能的影響［2］。目前對子宮內(nèi)膜異位癥的治療手段包括手術(shù)和藥物治療,治療目的為消除病灶,減輕疼痛,改善生育以及避免復發(fā)。促性腺激素釋放激素激動劑是治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要藥物,醋酸戈舍瑞林是此類藥物之一。目前對醋酸戈舍瑞林的臨床研究多關(guān)注其治療異位癥對患者臨床癥狀和體征的改善,對患者長時間生理功能的影響缺乏深入研究,對臨床運用的指導存在局限。因此本研究擬在評價醋酸戈舍瑞林治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效基礎(chǔ)之上,評估其對受試者生殖激素的影響,并隨訪受試者長期復發(fā)和妊娠情況,以判斷促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果及對生殖激素的影響,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2016年8月～2017年8月收治的76例子宮內(nèi)膜異位癥患者。采用完全隨機化方案將患者分為治療組和對照組,各38例。治療組患者年齡25～43 歲,平均年齡(36.2±4.5)歲,體重48～65 kg,平均體重(52.2±5.2)kg,子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)(EFI)評分6～9 分,平均EFI 評分(7.5±1.6)分。對照組患者年齡26～44 歲,平均年齡(36.8±4.3)歲,體重47～66 kg,平均體重(53.5±4.6)kg,EFI 評分6～9 分,平均EFI 評分(6.9±1.8)分。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準后實施。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合子宮內(nèi)膜異位癥診斷標準［1］：有痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛等疼痛癥狀,伴有不孕；盆腔檢查提示雙側(cè)宮骶韌帶、子宮直腸窩或后穹隆觸痛結(jié)節(jié),可同時有子宮后位、活動度差,附件囊性不活動的包塊；超聲波影像可提示無回聲區(qū)內(nèi)有密集光點；或伴有CA125 升高。②年齡為18～45 歲患者；③術(shù)前月經(jīng)規(guī)律；④3 個月內(nèi)未接受過相關(guān)的治療。排除標準：①排除患有其他疾病,不適合進行臨床試驗者；②排除對本研究所使用藥物有嚴重不良反應情況者；③既往具有卵巢、輸卵管手術(shù)病史；④曾使用腹腔鏡手術(shù)治療后復發(fā)者。

1.3 方法 所有患者于非經(jīng)期住院,行腹腔鏡下保留生育功能手術(shù)：麻醉后平臥依次置入穿刺器械、鏡頭及操作器械,探查腹腔,行腹腔、盆腔粘連索帶游離、松解,暴露視野,恢復其正常解剖形態(tài),通過電切術(shù)切除異位病灶,生理鹽水沖洗,病灶組織送病理。

對照組于月經(jīng)第5 天開始給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準字J20140114,規(guī)格：醋酸環(huán)丙孕酮2 mg 和炔雌醇0.035 mg)口服,1 片/d,21 d 為 1 個周期,連續(xù)服用 6 個月經(jīng)周期。觀察組予醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(英國阿斯利康有限公司,國藥準字J20160052,規(guī)格：3.6 mg/支)3.6 mg 腹前壁皮下注射,1 次/月,共6 次。

1.4 觀察指標及判定標準 ①臨床療效：顯效：為盆腔疼痛、痛經(jīng)等臨床癥狀基本消失,盆腔內(nèi)的腫塊基本消失；有效：為盆腔疼痛、痛經(jīng)等臨床癥狀有顯著改善或者明顯減輕,盆腔內(nèi)腫塊基本消失；無效：為盆腔疼痛、痛經(jīng)等臨床癥狀和體征無明顯變化,盆腔疼痛和痛經(jīng)仍然存在。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②記錄不良反應發(fā)生情況,包括陰道出血、骨質(zhì)疏松、失眠、頭痛、乏力?？偛涣挤磻?不良反應發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。③使用VAS 評分評估患者治療前后疼痛程度。④檢測患者治療前后E2、CA125 和PRL 水平。⑤比較電話隨訪治療1年和2年后的復發(fā)和妊娠情況情況,出現(xiàn)以下情況≥2 種時判定為復發(fā)：a.盆腔疼痛,VAS 評分≥治療前；b.子宮直腸窩存在觸痛結(jié)節(jié),盆腔二次形成包塊；c.B 超卵巢現(xiàn)中低回聲包塊,或現(xiàn)點狀強回聲；d.血清CA125＞35 U/ml。累積復發(fā)率=累積復發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%；累積妊娠率=累積妊娠例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效和不良反應發(fā)生情況 治療組治療總有效率為94.74%高于對照組的76.32%,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組均有少量不良反應出現(xiàn),兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效和不良反應發(fā)生情況比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后VAS 評分比較 兩組患者治療后VAS 評分均低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),但組間治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后各激素水平比較 治療前,兩組各激素水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組各激素水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),其中治療組均低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后VAS 評分比較(±s,分)

表2 兩組患者治療前后VAS 評分比較(±s,分)

注：與治療前比較,aP＜0.05；與對照組比較,bP＜0.05

表3 兩組患者治療前后激素水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后激素水平比較(±s)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.4 兩組患者復發(fā)與自然妊娠情況比較 治療后,兩組均有少量復發(fā)情況,治療組治療后2年復發(fā)率低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組治療后1年妊娠率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者復發(fā)與自然妊娠情況比較 ［n(%)］

3 討論

內(nèi)位癥多發(fā)于生育年齡的女性,患者有盆腔疼痛、痛經(jīng)、異位結(jié)節(jié)、月經(jīng)異常以及不孕不育等癥狀,主要的藥物治療多用促性腺激素釋放激素激動劑。戈舍瑞林是長效促性腺激素釋放激素激動劑,可通過和垂體內(nèi)相應受體的結(jié)合。持續(xù)使用戈舍瑞林可降調(diào)垂體敏感性,使黃體生成素及促卵泡激素分泌減少,抑制卵巢發(fā)育與排卵,降低患者體內(nèi)激素水平［3］。故對雌激素依賴性婦科疾病有一定治療價值,被用來治療各類婦科疾病。目前戈舍瑞林治療異位癥的臨床研究多注重于評價患者臨床癥狀和體征,缺乏長期隨訪,對各主要癥狀和激素之間的關(guān)系也缺少深入探討。本研究擬在評價戈舍瑞林微球治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效基礎(chǔ)之上,評估患者長期復發(fā)和妊娠情況,探討受試者激素水平與癥狀之間的關(guān)系。結(jié)果表明戈舍瑞林可以提高臨床有效率,改善患者癥狀,糾正體內(nèi)激素失衡,同時也可以減少復發(fā)情況和提高患者妊娠率。

70%～80%的子宮內(nèi)膜異位癥患者存在痛經(jīng)、非經(jīng)期疼痛和性交痛等［4］,是其影響患者生命質(zhì)量的重要因素,被認為與外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)［5］。有觀點認為疼痛是炎癥或功能性的,由非傷害性刺激引起,或自發(fā)產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥病灶局部雌激素水平升高,導致痛覺過敏［6］,介導疼痛的產(chǎn)生。許多研究表明促性腺激素釋放激素激動劑對子宮內(nèi)膜異位癥疼痛有著良好的效果［7］,本研究也發(fā)現(xiàn)戈舍瑞林在降低患者體內(nèi)性激素水平的同時,患者疼痛亦有顯著緩解,這表明子宮內(nèi)膜異位癥疼痛與患者體內(nèi)高水平雌激素有關(guān),隨著激素水平的下降患者疼痛可以得到顯著緩解。

子宮內(nèi)膜異位癥影響患者生育功能,性激素水平是衡量生育能力的重要指標［8］。部分子宮內(nèi)膜異位癥患者合并高PRL 血癥,PRL 升高可干擾GnRH-LH 的分泌,從而影響黃體功能。有研究提示子宮內(nèi)膜異位癥患者血清E2水平與患者的疼痛呈正相關(guān),而異位子宮內(nèi)膜分泌CA125 的功能是正常子宮內(nèi)膜分泌的2～4 倍,血清CA125 被認為對子宮內(nèi)膜異位癥的診斷有著積極意義?；颊吒骷に厮讲粌H反映患者疾病,影響相關(guān)癥狀,也對長期妊娠情況有一定影響。由于戈舍瑞林與促性腺激素釋放激素受體親和力強,且對肽酶分解的感受性低,長期應用使得垂體的促性腺激素釋放激素受體被耗盡,最終造成體內(nèi)低雌激素狀態(tài),引起內(nèi)膜的蛻化和萎縮,對提高妊娠率有一定積極意義。

本研究發(fā)現(xiàn)治療組不良反應率并未顯著升高,因此促性腺激素釋放激素激動劑短期內(nèi)可以糾正異內(nèi)癥患者激素水平,緩解癥狀,提高臨床有效率的同時并不增加患者風險,此外對減少復發(fā)情況和提高妊娠率也有積極的作用。