冠狀動脈性心臟病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和腎胺酶水平變化及意義

胡中耀， 趙文藝， 丁守坤

隨著近年我國人口老齡化進(jìn)程加快，冠狀動脈性心臟?。ü谛牟。┌l(fā)病率逐年上升［1-2］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是冠心病治療重要手段，可改善心肌供血、供氧狀況［3］，但仍有部分患者發(fā)生主要心血管不良事件（MACE）。因此，尋找能準(zhǔn)確評估冠心病患者PCI術(shù)后預(yù)后的生物標(biāo)志物意義重大。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）在神經(jīng)發(fā)育及有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用［4-5］。有研究表明，低水平BDNF與血管內(nèi)炎癥及冠狀動脈疾病有關(guān)［6-7］。此外，BDNF水平還與認(rèn)知功能障礙、抑郁癥及心絞痛患者預(yù)后有關(guān)［8-10］。腎胺酶（renalase）由腎臟分泌，可調(diào)節(jié)兒茶酚胺代謝［11］。有研究表明，慢性腎臟病患者血清腎胺酶水平與其生存預(yù)后相關(guān)［12］。但目前關(guān)于血清BDNF、腎胺酶水平與冠心病患者PCI術(shù)后預(yù)后的關(guān)系尚未闡明。本研究選擇接受PCI治療的冠心病患者作為研究對象，檢測其術(shù)前、術(shù)后血清BDNF、腎胺酶水平，以期為冠心病患者預(yù)后評估提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年5月至2016年5月在駐馬店市第一人民醫(yī)院接受PCI治療的128例冠心病患者作為研究對象（冠心病組）?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)：①冠狀動脈造影診斷為冠心??；②接受PCI治療；③臨床資料完整并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)后隨訪失聯(lián)；②有精神疾病史（精神分裂癥、雙向情感障礙及抑郁癥等）；③伴有惡性腫瘤；④伴發(fā)急、慢性感染性疾病；⑤伴有自身免疫性疾病及血液系統(tǒng)疾病等；⑥術(shù)前或術(shù)后腎功能異常；⑦術(shù)后并發(fā)對比劑相關(guān)急性腎損傷。通過PASS 15軟件計(jì)算樣本量，Log-Rank法比較預(yù)實(shí)驗(yàn)高腎胺酶組與低腎胺酶組生存時(shí)間差異（高腎胺酶組、低腎胺酶組生存率分別為70%、40%，需要130例患者才能在α=0.05顯著水平下獲得90%把握度并檢測到此差異）。研究入組12個(gè)月，隨訪36個(gè)月，在21例發(fā)生MACE時(shí)進(jìn)行最終分析。選取同期接受冠狀動脈造影檢查但未接受PCI治療的48例冠心病患者作為對照組。收集冠心病組、對照組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙史、伴高血壓、伴糖尿病、伴高脂血癥、BDNF、腎胺酶、PCI術(shù)后是否服用他汀類藥物及預(yù)后等資料，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 血清BDNF、腎胺酶檢測

患者住院后次日晨起空腹時(shí)抽取肘部靜脈血5 mL，3 500 r/min 離心 15 min，提取上層血清，-20℃冰箱中保存待驗(yàn)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測患者血清BDNF（試劑盒購自美國R&D Systems公司）、腎胺酶（試劑盒購自武漢優(yōu)爾生生命科學(xué)裝備公司）水平，并于PCI術(shù)后7 d再次抽取空腹靜脈血進(jìn)行復(fù)檢。

1.3 隨訪

自2015年5月21日始每月隨訪1次，采用復(fù)診、電話等方式隨訪患者PCI術(shù)后恢復(fù)情況及有無MACE（不穩(wěn)定性心絞痛、再發(fā)心肌梗死、惡性心律失常、支架內(nèi)血栓形成、靶血管再次血運(yùn)重建、心力衰竭等）發(fā)生等預(yù)后情況。若發(fā)生MACE，判定為預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，預(yù)后良好與預(yù)后不良患者血清BDNF和腎胺酶水平比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，冠心病組或?qū)φ战M患者PCI術(shù)前、術(shù)后BDNF和腎胺酶水平比較用配對樣本t檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線（ROC）評價(jià)BDNF和腎胺酶預(yù)測患者預(yù)后效能，Kaplan-Meier生存曲線比較不同腎胺酶水平患者預(yù)后。采用Cox單因素及多因素分析影響患者PCI術(shù)后預(yù)后不良的相關(guān)因素。P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

冠心病患者PCI術(shù)前、術(shù)后血清BDNF和術(shù)前血清腎胺酶水平與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后腎胺酶水平低于對照組（P＜0.05）；冠心病患者PCI術(shù)后血清腎胺酶水平低于術(shù)前（P＜0.05），見表2。128例冠心病患者中預(yù)后良好83.6%（107/128），預(yù)后不良 16.4%（21/128），其中心肌梗死7例（33.3%），支架內(nèi)血栓形成5例（23.8%），全因死亡9例（42.9%）。預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者血清BDNF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；血清腎胺酶水平低于預(yù)后不良組（P＜0.05），見表3。血清腎胺酶預(yù)測冠心病患者預(yù)后的ROC曲線下面積（AUC）為0.937，高于BDNF預(yù)測冠心病患者預(yù)后的AUC，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.627，P＜0.001），見圖 1、表 4。

不同腎胺酶水平冠心病患者預(yù)后分析顯示，腎胺酶＞38.96 ng/mL和≤38.96 ng/mL患者性別、BMI、吸煙史、伴糖尿病、伴高血壓、伴高脂血癥、冠心病家族史、伴慢性阻塞性肺疾病、伴外周動脈疾病、冠心病類型及病變支數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。腎胺酶＞38.96 ng/mL冠心病患者平均MACE未發(fā)生時(shí)間為28.14個(gè)月（95%CI 25.11～31.17），低于腎胺酶≤38.96 ng/mL冠心病患者平均MACE未發(fā)生時(shí)間［35.31 個(gè)月（95%CI 34.54～36.09）］，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=65.561，P＜0.001），見圖 2。

表2 冠心病患者PCI術(shù)前、術(shù)后血清BDNF和腎胺酶水平變化

表3 不同預(yù)后冠心病患者血清BDNF和腎胺酶水平比較

圖1 血清BDNF和腎胺酶預(yù)測冠心病患者預(yù)后ROC曲線

表4 血清BDNF和腎胺酶診斷冠心病患者預(yù)后的效能

將可能影響冠心病患者PCI術(shù)后預(yù)后不良的因素納入Cox單因素分析，結(jié)果顯示年齡、腎胺酶水平、冠心病家族史、伴慢性阻塞性肺疾病、伴外周動脈疾病與術(shù)后預(yù)后不良有關(guān)；按納入標(biāo)準(zhǔn)α≤0.1進(jìn)行Cox多因素分析，結(jié)果顯示年齡、腎胺酶水平、伴慢性阻塞性肺疾病與術(shù)后預(yù)后密切相關(guān)，見表6。

3 討論

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對心血管疾病患者預(yù)后的研究逐漸深入，越來越多生物標(biāo)志物被證實(shí)與心血管病患者預(yù)后有關(guān)［13-16］。 Kaess 等［17］研究表明，血液BDNF水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。還有研究表明，冠心病患者PCI術(shù)后尿液腎胺酶水平下降，可能與對比劑引起的急性腎損傷有關(guān)［18］。然而，關(guān)于冠心病患者PCI術(shù)后血清BDNF和腎胺酶水平變化與預(yù)后關(guān)系，尚未闡明。

表5 不同腎胺酶水平冠心病患者基線資料比較

圖2 不同腎胺酶水平冠心病患者預(yù)后情況

本研究旨在探究血清BDNF和腎胺酶水平與冠心病患者PCI術(shù)預(yù)后的關(guān)系，以期評估冠心病患者預(yù)后，避免MACE發(fā)生；通過比較128例冠心病患者PCI術(shù)前、術(shù)后血清BDNF和腎胺酶水平發(fā)現(xiàn)，術(shù)后BDNF水平低于術(shù)前，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腎胺酶水平低于術(shù)前及對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血清腎胺酶水平可能與冠心病治療及預(yù)后有關(guān)，BDNF與冠心病治療及預(yù)后無關(guān)。隨訪結(jié)果顯示，16.4%（21/128）冠心病患者PCI術(shù)后預(yù)后不良，其中支架內(nèi)血栓形成患者較多，考慮可能與患者生活、飲食習(xí)慣及服藥依從性等有關(guān)；通過比較PCI術(shù)后預(yù)后不良和預(yù)后良好患者血清BDNF和腎胺酶水平發(fā)現(xiàn)，兩組BDNF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而預(yù)后良好組腎胺酶水平低于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示冠心病患者血清腎胺酶水平可能與預(yù)后關(guān)系密切，而血清BDNF水平與冠心病治療及預(yù)后無關(guān)。通過構(gòu)建血清BDNF和腎胺酶診斷冠心病患者PCI術(shù)后預(yù)后ROC曲線顯示，血清腎胺酶診斷冠心病患者預(yù)后的AUC為0.937，預(yù)測效能較高，而血清BDNF預(yù)測預(yù)后的AUC為0.536，效能低，與預(yù)后無關(guān)。這與李瑞峰等［19］研究存在異議，該研究認(rèn)為血清BDNF水平與冠心病患者預(yù)后關(guān)系密切。上述差異可能與樣本數(shù)、個(gè)體及地域差異等有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。不同腎胺酶水平冠心病患者預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，腎胺酶＞38.96 ng/mL患者平均MACE未發(fā)生時(shí)間低于≤38.96 ng/mL患者，顯示冠心病患者PCI術(shù)后血清腎胺酶水平與預(yù)后密切相關(guān)；進(jìn)一步Cox單因素和多因素分析顯示，年齡、腎胺酶水平、伴慢性阻塞性肺疾病與冠心病患者PCI術(shù)后預(yù)后密切相關(guān)。隨著冠心病患者年齡增長，身體各項(xiàng)機(jī)能均有所退化，動脈壁粥樣硬化程度加重，因此預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加。這與陳侃等［20］研究結(jié)果一致。此外，冠心病患者PCI術(shù)后血清腎胺酶＞38.96 ng/mL時(shí)，預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)亦增加。

表6 影響冠心病患者PCI術(shù)后預(yù)后不良相關(guān)因素分析

腎胺酶在腎臟和心臟中高表達(dá)，可通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸作為輔助因子的超氧化物依賴機(jī)制，代謝兒茶酚胺和兒茶酚胺類物質(zhì)［11］。目前有研究證實(shí)腎胺酶與血壓調(diào)節(jié)和腎臟多巴胺調(diào)節(jié)系統(tǒng)有關(guān)，其缺乏可誘發(fā)交感神經(jīng)張力增加和耐藥性高血壓［21］。還有研究證實(shí)敲除腎胺酶基因小鼠有輕度心室肥大，對心肌缺血耐受性差，發(fā)生心肌梗死概率是正常大鼠的3倍，其原因與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸及其氧化酶降低有關(guān)［22］。本研究推測，腎胺酶可能通過調(diào)節(jié)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸誘發(fā)MACE發(fā)生，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，冠心病患者PCI術(shù)后血清腎胺酶水平與預(yù)后密切相關(guān)。檢測腎胺酶水平對評估患者預(yù)后意義重大。本研究為單中心研究，研究結(jié)果說服力有限，下一步將進(jìn)行多中心研究，以彌補(bǔ)不足。