孕早期甲狀腺功能與自然流產(chǎn)的關(guān)系

韋春姣， 邱婷， 秦?zé)ㄦ罚?陳喬珠

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心產(chǎn)科(廣東廣州 510623)

自然流產(chǎn)是妊娠早期常見(jiàn)并發(fā)癥。母體內(nèi)分泌疾病如甲狀腺功能異常是自然流產(chǎn)的原因之一，亞臨床甲減(SCH)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)和不良妊娠結(jié)局之間的關(guān)系是近十年來(lái)內(nèi)分泌學(xué)界和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)研究?jī)?nèi)容之一[1]。妊娠女性SCH的發(fā)生率約為3%～7%[2]，由于缺乏臨床癥狀而常常被忽略。有研究[3-4]發(fā)現(xiàn)妊娠期SCH與自然流產(chǎn)相關(guān)，流產(chǎn)人群的TSH比正常妊娠人群高，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)陽(yáng)性[5-6]增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。早期自然流產(chǎn)發(fā)生率為8%～20%，未能識(shí)別妊娠或亞臨床妊娠的丟失率甚至更高，占全部妊娠的13%～26%。母體甲狀腺激素對(duì)胎兒在早期妊娠中的生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要，妊娠10周前胎兒自身甲狀腺尚無(wú)功能，主要依賴(lài)于通過(guò)胎盤(pán)的母體甲狀腺功能，在妊娠的第10～12周，胎兒開(kāi)始分泌TSH，但18周前的甲狀腺激素合成極少，故對(duì)早期妊娠(4～12周)女性甲狀腺功能開(kāi)展篩查及管理極其重要。2019年中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》第二版(簡(jiǎn)稱(chēng)新指南)[7]將SCH的TSH的切點(diǎn)值由2012年中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[1]的2.5 mIU/L上調(diào)至4.0 mIU/L，新的TSH切點(diǎn)值是否影響妊娠早期甲狀腺功能的管理、尤其是有自然流產(chǎn)病史的人群是否需要干預(yù)，相關(guān)報(bào)道尚少。為此，我們收集妊娠12周內(nèi)行甲狀腺功能篩查人群的臨床資料，對(duì)自然流產(chǎn)人群與正常妊娠人群的甲狀腺功能進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年3月至2019年3月期間，孕早期在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心進(jìn)行產(chǎn)檢并行甲狀腺功能篩查孕婦，其中確診自然流產(chǎn)者245例作為觀察組，正常妊娠至分娩者278例作為對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次產(chǎn)前檢查時(shí)孕周≤12周；(2)既往無(wú)甲狀腺疾病、內(nèi)分泌性疾病、自身免疫性疾病史；(3)無(wú)服用影響甲狀腺功能藥物史；(4)無(wú)地方性甲狀腺腫病區(qū)生活史；(5)自然受孕。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)多胎妊娠；(2)早孕期感染性疾??；(3)孕期飲酒；(4)孕前吸煙；(5)妊娠劇吐；(6)生殖道畸形。

1.2 研究方法 抽取孕婦清晨空腹靜脈血3 mL，靜置2 h，3 000 r/min離心，取血清至離心管，予4℃冰箱保存、備用，48 h內(nèi)完成標(biāo)本的檢驗(yàn)。血清TSH、FT4、TPOAb均由全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法測(cè)定，儀器及試劑均為雅培公司提供，原裝配套，所測(cè)數(shù)值間變異系數(shù)均<10%，操作過(guò)程嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)監(jiān)測(cè)標(biāo)本。

1.3 參考值 TSH值參考2019年中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》第二版[7]。妊娠期SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠特異性參考范圍上限，血清FT4在妊娠特異性參考范圍之內(nèi)。如果不能得到TSH妊娠期特異性參考范圍，妊娠早期TSH上限的切點(diǎn)值可以為4.0 mIU/L。本院甲狀腺功能篩查的儀器及試劑均為雅培公司提供，沒(méi)有本地區(qū)人群妊娠特異性參考范圍，故妊娠早期TSH上限的切點(diǎn)值可以為4.0 mIU/L；TPOAb陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)：滴度超過(guò)試劑盒提供的參考范圍值的上限，本研究中TPOAb≥5.61 U/mL判定陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組間甲功篩查孕周、孕次、產(chǎn)次、FT4、TPOAb陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組TSH高于對(duì)照組，觀察組年齡大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 一般資料比較

2.2 自然流產(chǎn)高危因素分析 以自然流產(chǎn)作為因變量，年齡、孕次、產(chǎn)次、TSH>2.5 mIU/L、FT4、TPOAb陽(yáng)性作為自變量，篩選方法采用Enter法進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡越大和TSH>2.5 mIU/L是自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，未發(fā)現(xiàn)TPOAb陽(yáng)性是自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 自然流產(chǎn)的多因素分析結(jié)果

3 討論

自然流產(chǎn)是妊娠常見(jiàn)的臨床問(wèn)題，年齡、內(nèi)分泌功能異常、自身免疫、解剖異常、遺傳因素等均能造成自然流產(chǎn)。其中，甲狀腺疾病是一項(xiàng)可干預(yù)的常見(jiàn)病因和危險(xiǎn)因素。研究[3-4，8]發(fā)現(xiàn)SCH增加自然流產(chǎn)率，由于缺乏臨床癥狀，常常未能及早發(fā)現(xiàn)及診斷。在妊娠期間，由于雌激素、HCG、甲狀腺結(jié)合球蛋白等分泌量增加，引起孕婦甲狀腺激素水平的增加和代謝的改變[9]。妊娠期甲狀腺生理性變化、人種、區(qū)域、碘攝入的差異等決定了需要建立妊娠期特異性的血清甲狀腺指標(biāo)參考范圍[7]。2012年中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[1]中妊娠期SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠特異性參考范圍上限，血清FT4在妊娠特異性參考范圍之內(nèi)。如果不能得到TSH妊娠期特異性參考范圍，妊娠早期TSH上限的切點(diǎn)值可以為2.5 mIU/L。隨著對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的進(jìn)一步研究，2019年中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》第二版[7]參考2017年ATA指南及本土研究，將得不到妊娠期和試劑盒特異的TSH參考范圍，可以采用4.0 mIU/L作為妊娠早期TSH上限的切點(diǎn)值，并認(rèn)為調(diào)整后臨床及SCH的發(fā)生率則明顯下降，減少了臨床干預(yù)。本研究選取的孕婦均為4～12周早孕期女性，在其妊娠早期時(shí)進(jìn)行甲狀腺功能篩選。本研究中自然流產(chǎn)組TSH(1.410 mIU/L)高于正常妊娠組(0.975 mIU/L)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組人群的FT4差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因 TSH≥4.0 mIU/L只有7例，故未能對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行TSH>4.0 mIU/L的分層分析，本研究妊娠人群大部人TSH<4 mIU/L，參考2012年中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[1]其分為T(mén)SH分為 TSH<2.5 mIU/L及TSH>2.5 mIU/L兩層，多因素回歸分析也發(fā)現(xiàn)TSH>2.5 mIU/L是妊娠早期自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.702，95%CI：1.312～2.208)。母親年齡偏大是自然流產(chǎn)的最重要的危險(xiǎn)因素，本研究也發(fā)現(xiàn)隨著年齡增大，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.092，95%CI=1.042～1.145)。將年齡作自然流產(chǎn)的因變量之一進(jìn)行多因素回歸分析，仍發(fā)現(xiàn)TSH>2.5 mIU/L是妊娠早期自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究[10]觀察了3 315例妊娠<12周婦女，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減組自然流產(chǎn)發(fā)生率顯著高于TSH正常組，其對(duì)SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)就是以TSH>2.5 mIU/L，并且隨著TSH升高，發(fā)生自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)越高、流產(chǎn)孕周越早。國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)[11]對(duì)早期妊娠(4～9周)婦女甲功篩查研究發(fā)現(xiàn)，TSH 2.5～4.87 mIU/L自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加1.47倍，當(dāng)TSH>4.87 mIU/L，自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加為2.52倍。新指南將妊娠早期臨床/亞甲減TSH診斷標(biāo)準(zhǔn)切點(diǎn)值由2.5 mU/L上調(diào)至4.0 mU/L，顯然減少臨床/亞臨床甲減的發(fā)病率，而對(duì)于婦產(chǎn)科醫(yī)師來(lái)說(shuō)，也可能會(huì)忽略了對(duì)TSH處于2.5～4.0 mU/L人群的管理。由于SCH導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制尚不清楚，TSH>2.5 mIU/L是自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故即使新指南調(diào)整了SCH的切點(diǎn)值，臨床上也應(yīng)該考慮對(duì)TSH>2.5 mIU/L妊娠婦女進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)及管理。

既往有研究[5-6，12-13]發(fā)現(xiàn)TPOAb陽(yáng)性是自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)隨之增高2.5倍[5]。在妊娠期，TPOAb陽(yáng)性率高達(dá)2%～17%[6]。TPOAb是一個(gè)反映甲狀腺自身免疫狀態(tài)的特異指標(biāo)，在體外裂解甲狀腺細(xì)胞，造成甲狀腺損傷。但TPO抗體與流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議，潛在機(jī)制尚不清楚。Korevaar等[14]認(rèn)為T(mén)POAb陽(yáng)性可能會(huì)干擾HCG誘導(dǎo)的妊娠甲狀腺刺激，造成甲狀腺功能低下。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[6]表明，隨著母體TSH水平升高，妊娠4～8周流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，TPOAb陽(yáng)性進(jìn)一步增加TSH>2.5 mU/L時(shí)發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。另外一項(xiàng)meta分析[15]結(jié)果顯示，妊娠早期無(wú)論TSH>2.5 mU/L還是TSH>參考范圍上限的SCH，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)均升高，如果伴有甲狀腺自身抗體陽(yáng)性，則進(jìn)一步增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。本研究中自然流產(chǎn)組的TPOAb陽(yáng)性率為12.2%，正常妊娠組為15.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)TPOAb陽(yáng)性并未增加自然流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.740，95%CI=0.417～1.313)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[11]對(duì)2 005例早孕婦女進(jìn)行甲狀腺功能篩查，其中421例自然流產(chǎn)組人群中TPOAb陽(yáng)性率為11.2%，正常妊娠組TPOAb陽(yáng)性率為9.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另一研究[16]發(fā)現(xiàn)在生殖輔助生育人群，TPOAb陽(yáng)性并未增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。本研究TPOAb陽(yáng)性對(duì)自然流產(chǎn)的影響結(jié)果與其以上研究結(jié)論相似，未發(fā)現(xiàn)TPOAb與自然流產(chǎn)相關(guān)。新指南[7]提出，對(duì)SCH的藥物治療指征與2012年指南[1]相比并無(wú)改變：TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特異性參考值范圍上限(或4.0 mU/L)，伴T(mén)POAb陽(yáng)性，考慮LT4治療(推薦級(jí)別B)。TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特異性參考值范圍上限(或4.0 mU/L)，TPOAb陰性，不考慮LT4治療(推薦級(jí)別D)。由于TPOAb導(dǎo)致自然流產(chǎn)的機(jī)制尚不清楚，而且目前的研究大部分是在妊娠早期后才開(kāi)始左甲狀腺素治療，干預(yù)時(shí)間稍晚，以及研究所納入孕婦的TSH升高程度較輕微，目前尚不確定對(duì)SCH女性應(yīng)用甲狀腺激素替代治療是否會(huì)降低不良的妊娠結(jié)局。本研究中發(fā)現(xiàn)TSH>2.5 mU/L是自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，未發(fā)現(xiàn)TPOAb是自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，對(duì)早孕期篩查出TSH>2.5 mU/L但TPOAb陰性進(jìn)行甲狀腺激素替代治療是否會(huì)降低自然流產(chǎn)的發(fā)生率還需要進(jìn)一步研究。

本研究還存在幾點(diǎn)不足：(1)本研究是回顧性病例對(duì)照研究，未能完整收集其他流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素臨床資料，例如既往自然流產(chǎn)史、不規(guī)律月經(jīng)周期、孕前體質(zhì)指數(shù)。(2)自然流產(chǎn)未能行胚胎染色體檢查。(3)未對(duì)所有孕婦進(jìn)行早孕期甲狀腺功能篩查，觀察組可能存在選擇偏移誤差。

綜上所述，盡管目前妊娠早期TSH>2.5 mU/L不作為SCH的診斷切點(diǎn)值，但這一指標(biāo)的出現(xiàn)預(yù)示著稽留流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床上應(yīng)對(duì)此指標(biāo)及妊娠加以重視、監(jiān)測(cè)，必要時(shí)適當(dāng)給予替代治療。