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    分子對接法研究苯并噻唑衍生物對mTOR的抑制作用

    2020-08-17 09:41:52王小平毛蓓蓓
    山東化工 2020年14期
    關(guān)鍵詞:環(huán)上主鏈噻唑

    王小平,毛蓓蓓

    (山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟南 250355 )

    雷帕霉素機制靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,mTOR)作為PI3K/AKT/mTOR通路的重要組成部分,與細胞的生長、增殖、代謝、存活等密切相關(guān)[1]。研究發(fā)現(xiàn),mTOR失調(diào)存在于多種癌癥中,是腫瘤治療的有效靶點[2]。目前,已經(jīng)上市的mTOR抑制劑是對mTOR不完全抑制的雷帕霉素及其衍生物,ATP競爭性的mTOR抑制劑AZD2014,AZD8055,MLN0128,OSI027,CC-223等已進入I/II期臨床試驗階段,更多的mTOR抑制劑先導(dǎo)化合物處于臨床前的優(yōu)化研究[3]。前期研究發(fā)現(xiàn),苯并噻唑衍生物對mTOR展示出不同程度的抑制作用[4],具有進一步開發(fā)的潛力。

    分子對接作為計算機輔助藥物設(shè)計主要方法之一,是將配體分子放置在受體的活性位點中,觀察配體與受體的相互作用和結(jié)合構(gòu)象,在藥物靶標(biāo)尋找、藥效物質(zhì)篩選和作用機制研究方面被廣泛運用[5-6]。本文主要是對不同活性程度的6個苯并噻唑類化合物與mTOR的分子對接進行研究,根據(jù)對接打分、化合物與蛋白口袋的結(jié)合以及氫鍵相互作用分析,探索苯并噻唑衍生物對mTOR抑制活性的作用機制。

    1 實驗方法

    1.1 化合物與活性

    苯并噻唑衍生物及其活性來源于文獻[4],以活性化合物C3為對照,化合物C3-4對mTOR的抑制活性得到了保持,化合物C3-2對mTOR的抑制活性略有下降,化合物C3-1,C3-3,C3-5對mTOR的抑制活性顯著下降。苯并噻唑衍生物的結(jié)構(gòu)及活性見(表1)。

    表1 苯并噻唑衍生物的結(jié)構(gòu)及對mTOR的抑制活性

    1.2 受體與配體的準(zhǔn)備

    選擇蛋白晶體4JT6作為mTOR受體蛋白,PDB文件從蛋白數(shù)據(jù)庫(https://www.rcsb.org/)下載得到。使用SYBYL-X2.1軟件Surflex-Dock模塊中的蛋白準(zhǔn)備功能,去掉結(jié)晶水分子,對主鏈末端和側(cè)鏈進行修復(fù),為蛋白加氫,提取原始配體并確定其結(jié)合位點,為后續(xù)分子對接做準(zhǔn)備(圖1)。

    圖1 mTOR受體蛋白的結(jié)構(gòu)

    配體結(jié)構(gòu)由ChemDraw繪制,使用SYBYL-X2.1進行優(yōu)化得到能量最低構(gòu)象。參數(shù)設(shè)置如下:采用Tripos力場和Gasteiger-Hückel電荷,最大迭代次數(shù)為10000,最小能量梯度為0.005kcal/(mol·?),其它參數(shù)為默認(rèn)設(shè)置[7]。

    1.3 分子對接

    采用SYBYL-X2.1對接小分子配體與受體蛋白,以原配體結(jié)合位點生成活性口袋,對接方式為Surflex-Dock GeomX模式,分子構(gòu)象改變保留20個。利用Surflex-Dock模塊的CScore和Total-Score對小分子與靶標(biāo)相互作用進行打分。CScore組合了G_Score,PDF_Score,D_Score,Chem_Score和F_Score多個打分函數(shù),用來評價小分子與受體結(jié)合的好壞,CScore的分值為1-5,最好的CScore為5[8-9]。Total-Score函數(shù)綜合考慮了極性、疏水、焓和溶劑化等作用,該值愈大說明藥物分子與蛋白質(zhì)晶體的相互作用越好,一般認(rèn)為Total-Score大于或等于7活性較好[9-11]。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 化合物C3與mTOR對接

    由圖2和表2可見,化合物C3與mTOR對接的CScore和Total-Score打分均很高,化合物C3能夠較好地結(jié)合在mTOR活性口袋中,并與mTOR形成多處氫鍵:(1) VAL2240主鏈上的NH作為氫鍵給體與噻唑環(huán)上的N原子之間形成氫鍵,主鏈上C=O作為氫鍵受體,與噻唑環(huán)上的氨基之間形成氫鍵。(2) GLU2190殘基上的羧基作為氫鍵受體與苯并噁唑環(huán)上的氨基形成氫鍵。(3) ASP2357主鏈上的NH作為氫鍵給體與噁唑環(huán)上的N原子之間形成氫鍵,殘基上的羧基作為氫鍵受體與苯并噁唑環(huán)上的氨基形成氫鍵。(4) ASP2195殘基上的羧基作為氫鍵受體與苯并噁唑環(huán)上的氨基形成氫鍵。

    表2 苯并噻唑衍生物與mTOR對接數(shù)據(jù)

    圖2 化合物C3與mTOR對接的口袋結(jié)合圖和氫鍵作用圖

    2.2 化合物C3-1與mTOR對接

    由圖3和表2可見,化合物C3-1與mTOR對接的CScore和Total-Score打分很低,說明化合物C3-1與mTOR的結(jié)合較弱。化合物C3-1雖然結(jié)合在口袋里,但分子太小,與口袋氨基酸距離太遠,只產(chǎn)生了一處氫鍵相互作用:ASP2357主鏈上的NH作為氫鍵給體與噁唑環(huán)上的N原子之間形成氫鍵。

    圖3 化合物C3-1與mTOR對接的口袋結(jié)合圖和氫鍵作用圖

    2.3 化合物C3-2與mTOR對接

    由圖4和表2可見,與化合物C3相比,化合物C3-2與mTOR對接的CScore打分較好,但Total-Score打分有所下降,說明化合物C3-2與mTOR的結(jié)合減弱?;衔顲3-2苯并噻唑環(huán)部分能夠與口袋結(jié)合較好,但苯并噁唑環(huán)與口袋結(jié)合較弱,共有兩處氫鍵相互作用:(1) VAL2240主鏈上的NH作為氫鍵給體與噻唑環(huán)上的N原子之間形成氫鍵。(2) GLY2238主鏈上的C=O作為氫鍵受體與苯并噻唑環(huán)上的氨基之間形成氫鍵。

    圖4 化合物C3-2與mTOR對接的口袋結(jié)合圖和氫鍵作用圖

    2.4 化合物C3-3與mTOR對接

    由圖5和表2可見,與化合物C3相比,化合物C3-3與mTOR對接的CScore和Total-Score打分均較低,說明化合物C3-3與mTOR的結(jié)合很弱?;衔顲3-3苯并噁唑環(huán)部分能夠與口袋結(jié)合,但苯并噻唑環(huán)與口袋結(jié)合較弱,共有兩處氫鍵相互作用:GLY2190殘基上的羧基作為氫鍵受體與苯并噁唑環(huán)上的氨基之間形成兩處氫鍵。

    圖5 化合物C3-3與mTOR對接的口袋結(jié)合圖和氫鍵作用圖

    2.5 化合物C3-4與mTOR對接

    由圖6和表2可見,化合物C3-4與mTOR對接的CScore和Total-Score打分均較高,說明化合物C3-4與mTOR能夠較好地結(jié)合?;衔顲3-4插入到mTOR的活性位點口袋中,與周圍的氨基酸形成三處氫鍵相互作用:(1) VAL2240主鏈上的C=O作為氫鍵受體與苯并噻唑環(huán)上的氨基形成氫鍵。(2) CYS2243主鏈上的C=O作為氫鍵受體與苯并噻唑環(huán)上的氨基之間形成氫鍵。(3) THR2164主鏈上的C=O作為氫鍵受體與苯并噁唑環(huán)上的氨基之間形成氫鍵。

    圖6 化合物C3-4與mTOR對接的口袋結(jié)合圖和氫鍵作用圖

    2.6 化合物C3-5與mTOR對接

    由圖7和表2可見,化合物C3-5與mTOR對接的CScore和Total-Score打分均較低,說明化合物C3-5與mTOR結(jié)合弱?;衔顲3-5雖然能形成部分氫鍵相互作用,但分子中間鏈的空間取向,使得分子部分結(jié)構(gòu)伸出口袋,削弱了活性?;衔顲3-5與周圍氨基酸形成兩處氫鍵相互作用:(1) VAL2240主鏈上的C=O作為氫鍵受體與苯并噻唑環(huán)上的氨基形成氫鍵。(2) HIS2340殘基的咪唑環(huán)上的N作為氫鍵受體與另一個苯并噻唑環(huán)上的氨基之間形成氫鍵。

    圖7 化合物C3-5與mTOR對接的口袋結(jié)合圖和氫鍵作用圖

    3 結(jié)論

    (1)苯并噻唑衍生物與mTOR蛋白的結(jié)合強弱影響其對mTOR的抑制活性。結(jié)合好有利于活性保持,結(jié)合減弱使得抑制活性減弱。

    (2)苯并噻唑環(huán)上的氨基對活性保持起著重要作用,其對活性的影響大于苯并噁唑環(huán)上的氨基。

    (3)化合物與氨基酸VAL2240間的氫鍵作用是影響苯并噻唑衍生物活性的重要因素。

    (4)兩個稠雜環(huán)之間的連接鏈原子數(shù)不宜過多,原子數(shù)增加容易改變配體結(jié)合時的空間取向,從而影響活性。

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