59例隱球菌性腦膜炎患者的臨床分析

龐金宇，朱衛(wèi)民，周泓羽

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，重慶）

0 引言

隱球菌性腦膜炎（Cryptococcal meningitis，CM）主要是由新生隱球菌復(fù)合體及格特隱球菌感染引起的真菌性疾病，最常累及人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦膜或腦實(shí)質(zhì)。它在臨床中較常見，它可以發(fā)生于免疫功能正常的人群，也可以發(fā)生于獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired immune deficiency syndrome，AIDS）以及其他免疫功能低下者[1]。近年來，隨著臨床上免疫相關(guān)抑制劑和激素的普遍使用和HIV 患者的增加，隱球菌性腦膜炎的發(fā)病率出現(xiàn)上升的趨勢(shì)[2]。該病具有起病較為隱匿、臨床表現(xiàn)不典型、早期診斷困難、病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展快、治療效果差、治療療程長(zhǎng)、治療后復(fù)發(fā)率相對(duì)較高等特點(diǎn)。以及其腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)生化和常規(guī)檢查與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他感染較難區(qū)分，抗真菌治療常常缺少強(qiáng)有效藥物。另外，患者死亡率較高，用藥過程中藥物不良反應(yīng)較多，遠(yuǎn)期預(yù)后較差。因此，為更加熟悉該病的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及診治經(jīng)驗(yàn)的特點(diǎn)，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診治水平，同時(shí)為了改善患者的預(yù)后，本文對(duì)59例隱球菌腦膜炎患者的臨床特點(diǎn)分析如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科2013年03月至2019年06月收治的59例隱球菌性腦膜炎患者的臨床資料。其中男性44例，女性15例。年齡17～83歲，平均年齡（51.03 ±15.84）歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)、療效判斷

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2018年版中國(guó)隱球菌性腦膜炎診治專家共識(shí)[3]的診斷。即：腦膜炎患者中腦脊液隱球菌培養(yǎng)、墨汁染色涂片和（或）隱球菌抗原檢測(cè)陽性者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并化膿性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、病毒性腦膜炎者；②外院確診并治療后，復(fù)發(fā)入院者；③臨床資料信息不完整者。

1.2.2 療效判斷[4,5]

治愈：臨床癥狀及體征消失，腦脊液涂片連續(xù)3 次陰性；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及體征消失或明顯好轉(zhuǎn)，腦脊液涂片仍可能查到隱球菌；無效：臨床癥狀及體征無改善或無明顯好轉(zhuǎn)，甚至加重，和（或）腦脊液找到隱球菌。

1.3 研究方法

通過回顧性研究方法分析患者的一般情況、流行病學(xué)資料、發(fā)病情況、臨床特點(diǎn)、合并的基礎(chǔ)疾病、相關(guān)輔助檢查、治療及轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，患者的年齡、病程、治療療程、腦脊液細(xì)胞數(shù)、同期指血糖、腦脊液生化定量（糖、蛋白、氯化物）及腦脊液壓力為計(jì)量資料，以±s表示。患者治療方案的治愈好轉(zhuǎn)例數(shù)為計(jì)數(shù)資料，以次數(shù)（例）及百分率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

在篩選的59例隱球菌性腦膜炎患者中，有明確鴿子接觸史者6例（10.17%）。急性起?。ǎ?個(gè)月）35例（59.32%），亞 急 性 起 ?。?～2個(gè)月）13例（22.03%），慢性起?。ǎ?個(gè)月）11例（18.64%）。發(fā)病到就診時(shí)間為（27.44 ±28.75）天，發(fā)病到確診時(shí)間為（30.20 ±29.57）天。合并HIV 感染者18例（30.51%）。合并基礎(chǔ)疾病者41例（69.49%），其中2 型糖尿病患者10例，肺結(jié)核患者7例，慢性乙型肝炎患者6例，腎病綜合征患者4例，長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良患者4例，慢性腎功能不全患者3例，梅毒患者2例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸結(jié)核、霍奇金淋巴瘤、雙肺慢性間質(zhì)性疾病、粒細(xì)胞缺乏癥患者各1例。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素者5例（8.47%），長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者2例（3.39%）。合并肺隱球菌病者3例（5.08%）。

2.2 臨床表現(xiàn)

59例隱球菌性腦膜炎患者中，54例（91.53%）患者表現(xiàn)為頭痛，其中部分患者頭痛呈進(jìn)行性加重。39例（66.10%）患者出現(xiàn)發(fā)熱，大多數(shù)患者表現(xiàn)為低熱和中度發(fā)熱，僅5例表現(xiàn)為高熱。44例（74.58%）患者發(fā)生嘔吐、惡心。30例（50.85%）患者出現(xiàn)乏力表現(xiàn)。21例（35.59%）患者出現(xiàn)不同程度意識(shí)障礙（包括嗜睡、昏睡和昏迷）。10例（16.95%）患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作（主要為肢體抽搐、雙眼凝視、口吐白沫等）。18例（30.51%）患者出現(xiàn)不同程度的精神癥狀，主要包括胡言亂語、易激惹、行為改變、傷人沖動(dòng)、煩躁等。腦功能損害者有21例（35.59%），包括口齒不清、行走不穩(wěn)、四肢乏力、肢體麻木、痛覺減退、視物旋轉(zhuǎn)、定向力異常等。

查體發(fā)現(xiàn)腦膜刺激征陽性者50例（84.75%）；病理征陽性者19例（32.20%）。顱神經(jīng)受累者：主要包括視神經(jīng)受損者24例（40.68%），表現(xiàn)為視物模糊、視力下降等。聽神經(jīng)受損者有11例（18.64%），主要是聽力下降、耳鳴等，外展神經(jīng)受損者1例（1.69%），表現(xiàn)為左眼外展受限。

2.3 腦脊液檢查結(jié)果

在統(tǒng)計(jì)的59例患者中，35例（59.32%）患者腦脊液葡萄糖降低，48例（81.35%）患者腦脊液蛋白升高，45例（76.27%）患者有不同程度的顱內(nèi)壓增高（側(cè)臥位腰穿壓力大于200 mmH2O）。腦脊液常規(guī)、生化檢查結(jié)果詳見表1。腦脊液病原學(xué)診斷：墨汁染色陽性者52例（81.48%），腦脊液真菌培養(yǎng)陽性者27例（45.76%）。59例患者中送檢莢膜多糖抗原者有41例（69.49%），其中40例（97.56%）為陽性。其余18例（30.51%）患者未送檢。

表1 隱球菌腦膜炎患者腦脊液檢查結(jié)果

2.4 其他輔助檢查結(jié)果

除5例患者未行影像學(xué)檢查外，其余患者病程中完善了頭顱CT 和（或）MRI。其中提示顱內(nèi)缺血病灶或梗死灶者15例（27.78%），腦積水、腦室擴(kuò)大者10例（18.52%），腦水腫者14例（25.93%）。頭顱MR 提示腦膜增厚或者強(qiáng)化者19例（35.19%）。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

59例隱球菌患者均予以抗真菌治療。抗真菌藥物為兩性霉素B、氟胞嘧啶和氟康唑（或伏立康唑），治療方案為單藥治療、兩性霉素B 聯(lián)合氟胞嘧啶、兩性霉素B 聯(lián)合氟康唑（或伏立康唑）、對(duì)于部分癥狀較重的患者予以三種藥物聯(lián)合抗感染治療。每種治療方案與患者的轉(zhuǎn)歸詳見表2。在病程中出現(xiàn)高顱壓癥狀的患者，予以甘露醇和（或）甘油果糖脫水降顱壓治療。合并艾滋病患者予以抗病毒治療。本研究中有1例患者因腦積水行側(cè)腦室穿刺引流術(shù)。

兩性霉素B 從小的劑量開始（一般為1-5mg/d 左右），逐漸增加用藥劑量（每天或隔天增加5mg），最終以30-55mg/d（0.5-1mg/kg/d）維持。氟胞嘧啶100mg/kg/d，分4 次口服。氟康唑400-800mg/d。伏立康唑先予以負(fù)荷劑量600mg/d，分兩次使用，后改為維持劑量400mg/d，分兩次使用。

2.6 藥物相關(guān)不良反應(yīng)

在本組研究中，51例（86.44%）患者出現(xiàn)不同程度的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，比較常見的副作用包括：肝腎功損害、電解質(zhì)紊亂、胃腸道反應(yīng)（如腹脹、厭食、納差、腹瀉等）。其他不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞減少、心臟功能損害（如心悸、胸悶等）、皮疹、發(fā)熱、寒顫、畏寒、幻聽幻視等。

表2 隱球菌腦膜炎患者治療方案與轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

3 討論

隱球菌性腦膜炎是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)被隱球菌感染引起的真菌性疾病。隱球菌常寄生于鳥類，特別是鴿子。與鴿子及其排泄物有密切接觸者為隱球菌病的高危人群，本研究入組患者中6例（10.17%）有明確鴿子接觸史，因此對(duì)于有鴿子接觸史，且伴有頭痛、發(fā)熱以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀或者體征者，需高度警惕隱球菌性腦膜炎可能。本研究入組患者老年患者（＞60歲）19例（占32.20%）、合并HIV 感染者18例（30.51%）、合并基礎(chǔ)疾病者41例（69.49%）、長(zhǎng)期使用激素者5例（占8.47%），長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者2例（占3.39%），上述患者均可能存在不同程度的免疫力下降，而隱球菌為機(jī)會(huì)致病菌，故上述患者容易出現(xiàn)隱球菌感染，因此本病的發(fā)病與機(jī)體免疫功能狀況可能存在一定的關(guān)系，這與多數(shù)學(xué)者的觀點(diǎn)相符[1,6]。

本研究結(jié)果中顯示，在59例隱球菌性腦膜炎患者中，主要的臨床表現(xiàn)為頭痛（91.53%）、嘔吐、惡心（74.58%）。同時(shí)本組患者腦脊液檢查中，約76.27%的患者測(cè)得腦脊液壓力升高。因此，可以得出結(jié)論，高顱壓癥狀為隱球菌性腦膜炎患者的主要的臨床表現(xiàn)。結(jié)合患者頭顱影像學(xué)可知，隱球菌性腦膜炎患者可能出現(xiàn)顱內(nèi)缺血病灶或梗死灶、腦積水、腦水腫等影像學(xué)表現(xiàn)，而上述表現(xiàn)與顱內(nèi)壓增高密切相關(guān)。而隱球菌性腦膜炎患者的高顱內(nèi)壓癥狀可能與感染后相關(guān)代謝產(chǎn)物影響腦脊液重吸收致重吸收障礙、腦組織水腫等相關(guān)[1]。但上述癥狀缺乏特異性，在其他疾病中亦可能出現(xiàn)。

從表1 可知，本組的腦脊液檢查結(jié)果表現(xiàn)為葡萄糖降低、蛋白升高，這與大多數(shù)學(xué)者的報(bào)道相符[7,8]。但此表現(xiàn)不具有特異性，結(jié)核性腦膜炎的腦脊液檢查亦可出現(xiàn)此現(xiàn)象。隱球菌性腦膜炎患者腦脊液病原學(xué)檢測(cè)常見方法：墨汁染色、隱球菌培養(yǎng)及隱球菌莢膜抗原檢測(cè)。它們是目前臨床實(shí)踐中使用的主要方式。對(duì)于腦脊液墨汁染色的診斷方法而言，其具有操作簡(jiǎn)單、便捷，也適宜廣泛開展等特點(diǎn)。能夠在較短時(shí)間內(nèi)對(duì)隱球菌性腦膜炎進(jìn)行診斷，該種檢測(cè)方式特異性與敏感性較低、誤診率較高。但通過增加腦脊液離心濃縮、腦脊液涂片次數(shù)可使其陽性率提高[7]。隱球菌培養(yǎng)是診斷隱球菌性腦膜炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”。其臨床操作較為簡(jiǎn)便，特異度相對(duì)較高。但其培養(yǎng)周期相對(duì)較長(zhǎng)，靈敏度低，易出現(xiàn)漏診，不利于早期診斷[8]。而莢膜抗原檢測(cè)具有檢測(cè)簡(jiǎn)單、方便、陽性率高等特點(diǎn)，其特異性及敏感性都高于腦脊液墨汁染色涂片和隱球菌培養(yǎng)，約99%隱球菌性腦膜炎患者為陽性。在本組資料中，所有送檢患者中，墨汁染色陽性率為81.48%，隱球菌培養(yǎng)陽性率為45.76%。莢膜多糖抗原陽性率為97.56%。此結(jié)果與相關(guān)學(xué)者[1,9]的研究結(jié)果相符，因此，在早期快速診斷中腦脊液隱球菌莢膜抗原檢測(cè)明顯優(yōu)于墨汁染色涂片、腦脊液真菌培養(yǎng)。

目前在隱球菌性腦膜炎治療方面，最新的指南為2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦隱球菌性腦膜炎診治專家共識(shí)，結(jié)合2010年中國(guó)隱球菌感染專家共識(shí)和2010年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)的推薦[1]，對(duì)于非HIV/AIDS 相關(guān)的隱球菌性腦膜炎，誘導(dǎo)期一般首選兩性霉素B 聯(lián)合氟胞嘧啶，鞏固期選用氟康唑±氟胞嘧啶或者兩性霉素B±氟胞嘧啶。而對(duì)于HIV 相關(guān)隱球菌性腦膜炎，除了誘導(dǎo)期和鞏固期外，還需有維持期（常為氟康唑）。本組59例患者，予以單藥、兩性霉素B 聯(lián)合氟胞嘧啶、兩性霉素B 聯(lián)合氟康唑（或伏立康唑）或三藥聯(lián)合抗感染治療。從表2 可知，聯(lián)合治療方案患者的好轉(zhuǎn)率（治愈患者和好轉(zhuǎn)患者占該治療方案所有的比例）優(yōu)于單藥治療方案。且兩性霉素B 聯(lián)合氟胞嘧啶用藥方案好轉(zhuǎn)率最高。而對(duì)于重癥患者多藥聯(lián)合治療，有可能會(huì)改善患者預(yù)后[10]。本組研究的患者中，8例（13.56%）完全治愈，23例（38.98%）好轉(zhuǎn)，未愈自動(dòng)出院27例（45.76%），死亡1例（1.7%）。對(duì)于死亡患者，死亡原因考慮慢性腎功能不全伴急性腎損傷。在本研究中51例（86.44%）患者在用藥過程中出現(xiàn)藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，包括：肝腎功損害、電解質(zhì)紊亂、胃腸道反應(yīng)等，藥物治療的不良反應(yīng)發(fā)生率高，這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符[9,11]。上述死亡患者既往合并慢性腎功能不全，用藥過程中出現(xiàn)急性腎功能損傷，最終導(dǎo)致患者死亡。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)往往由于腦脊液中缺乏存在于正常血清中的抗隱球菌因子、腦脊液中缺乏補(bǔ)體激活系統(tǒng)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)激活相對(duì)困難以及腦脊液中較多的多巴胺可促進(jìn)隱球菌的生長(zhǎng)等[1,11,12]原因，容易受隱球菌侵犯導(dǎo)致腦膜炎。同時(shí)由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)血腦屏障的阻隔，導(dǎo)致藥物進(jìn)入腦內(nèi)較為困難[9]，所以隱球菌性腦膜炎才會(huì)表現(xiàn)出進(jìn)展快、治療效果差、治療療程長(zhǎng)、治療后復(fù)發(fā)率相對(duì)較高等特點(diǎn)。在本組數(shù)據(jù)中患者的平均治療療程為（38.51±31.62）日，治療療程大于30 天者有29例（49.15%），大于60 天者有11例（18.64%），甚至療程有超過3月的患者。因此，本病治療所需療程通常較長(zhǎng)。

國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道[13,14]隱球菌性腦膜炎患者初診時(shí)誤診率可高達(dá)70%左右。本組患者中，被誤診為結(jié)核性腦膜炎者有7例（11.86%），被誤診為病毒性腦炎者有2例（3.39%）。因此，在臨床上若缺少病原學(xué)證據(jù)時(shí)，隱球菌性腦膜炎常易發(fā)生誤診。需注意對(duì)隱球菌性腦膜炎的鑒別，爭(zhēng)取盡早的治療，以取得更好的治療效果。

綜上所述，隱球菌性腦膜炎為機(jī)會(huì)致病菌引起的感染，與機(jī)體免疫功能狀況可能存在一定的關(guān)系。它的主要臨床表現(xiàn)為高顱壓癥狀。隱球菌莢膜抗原檢測(cè)的早期快速診斷價(jià)值優(yōu)于墨汁染色涂片、腦脊液真菌培養(yǎng)。本病具有臨床表現(xiàn)缺乏特異性、治療效果相對(duì)較差、治療療程長(zhǎng)、誤診率高等特點(diǎn)，因此需采取早診斷、規(guī)范、個(gè)體化的治療措施。兩性霉素B 聯(lián)合氟胞嘧啶仍是最有效的治療方案。同時(shí)抗真菌感染治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。