鎂離子水平與肝病研究進(jìn)展

田 慧，向 平, *，周衛(wèi)華，李學(xué)鋒，彭 霞

（1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000；2.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 吉首 416000）

酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）仍然是美國發(fā)病率及死亡率主要原因。三分之二的美國人喝酒，估計(jì)有1400萬人酗酒。超過90%的酗酒者會(huì)出現(xiàn)脂肪堆積，但只有30%的酗酒者會(huì)患上嚴(yán)重的酒精性肝病。大約8-20%的慢性酒精中毒會(huì)發(fā)展為肝硬化，最終可能導(dǎo)致肝細(xì)胞癌[1]。近年我國酒精性肝病的發(fā)病率也有上升。肝臟是乙醇代謝的主要部位，也是受損最嚴(yán)重的器官。酒精性肝?。ˋLD）是由于長(zhǎng)期大量飲酒所致的慢性肝病。初期通常為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展為酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。酒精濫用引起的肝損傷與乙醇代謝的有毒產(chǎn)物如乙醛的形成有關(guān)。雖然每種應(yīng)激引起肝損傷的機(jī)制不同，但都有共同的因素，如炎癥過程的激活、活性氧的過量產(chǎn)生、微循環(huán)障礙等。氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)和炎性反應(yīng)的激活被認(rèn)為是酒精性肝?。ˋLD）病理生理學(xué)中的關(guān)鍵因素。

酒精的許多毒性作用似乎也是通過微量元素的失衡來調(diào)節(jié)的，這會(huì)導(dǎo)致抗氧化防御能力的降低和細(xì)胞功能的紊亂。其中微量元素包括鎂離子。

鎂離子鎂是300多種酶反應(yīng)中的重要輔因子，是第四豐富多的陽離子和第二豐富的細(xì)胞內(nèi)液。它廣泛分布于人體的幾乎所有部位，并且高度分隔，存在于細(xì)胞核，細(xì)胞質(zhì)，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中[2-3]。鎂參與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、碳水化合物和核酸的代謝。它還參與三磷酸腺苷(ATP)的合成；此外，ATP需要鎂才能保持穩(wěn)定。本文綜述鎂離子濃度差異與酒精性肝病，以及鎂離子差異是否會(huì)影響疾病進(jìn)展。

1 鎂離子缺乏與ALD

1.1 飲酒會(huì)導(dǎo)致鎂離子缺失

ALD是由過量飲酒引起的一類疾病，早期表現(xiàn)為脂肪肝（酒精性脂肪變性），其特征是肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過多積聚。它是良性和可逆的，很少進(jìn)展為酒精性肝炎和肝硬化。酒精性肝炎（酒精性脂肪性肝炎）是一種較嚴(yán)重的ALD，其特征是肝細(xì)胞損傷，并伴有急性或慢性炎癥。這類患者中約有40%會(huì)發(fā)展為酒精性肝硬化。在ALD中，血清ALT，AST和α-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）的濃度通常較高，這些酶的血清水平通常用作ALD診斷的標(biāo)志物。

臨床頻繁發(fā)現(xiàn)在ALD患者中鎂離子缺乏，不僅血清鎂離子缺乏，而且細(xì)胞內(nèi)也缺乏鎂離子，其缺乏程度與疾病的嚴(yán)重程度成正比[4]。根據(jù)報(bào)道，連續(xù)3周在水中消耗6%的乙醇會(huì)導(dǎo)致大鼠總組織鎂含量顯著降低[5]。長(zhǎng)期飲酒會(huì)導(dǎo)致酒精中毒，從而降低體內(nèi)鎂的水平，其原因可能有如下幾點(diǎn)：1）鎂離子來源于食物，酗酒者經(jīng)常營養(yǎng)不良，因此，易出現(xiàn)低鎂血癥；2）鎂的主要吸收部位為小腸，患者長(zhǎng)期飲酒因嘔吐易損失腸道中的鎂；3）因?yàn)槟I臟是鎂離子主要的代謝器官，長(zhǎng)期飲酒，導(dǎo)致有機(jī)酸和乳酸積累，有機(jī)酸與鎂離子形成復(fù)合物可能并損傷了其在腎小管中的重吸收或另一個(gè)解釋是酒精或者其中間代謝產(chǎn)物可能直接影響腎小管膜中的鎂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白者也會(huì)出現(xiàn)低鎂血癥。

1.2 鎂缺乏會(huì)使ALD惡化

ALD最早反應(yīng)為肝細(xì)胞中脂質(zhì)堆積，這是一種可逆的情況，但可能會(huì)進(jìn)展為炎癥和纖維化。飲酒期間甘油三酯和脂肪酸在肝臟積聚的機(jī)制涉及控制脂質(zhì)合成、氧化和極低密度脂蛋白輸出的調(diào)節(jié)途徑。ALD血清高密度脂蛋白（HDL）濃度降低。

隨著病情進(jìn)展，表現(xiàn)為酒精性肝炎，出現(xiàn)細(xì)胞壞死并伴隨急性和慢性炎癥。人們認(rèn)為炎癥反應(yīng)失調(diào)是造成肝細(xì)胞損傷和組織壞死的原因。在生理?xiàng)l件下，鎂對(duì)抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放有正向調(diào)節(jié)作用。ALD患者酒精會(huì)破壞腸道屏障，導(dǎo)致腸道通透性增加，鎂離子吸收部位為小腸，易出現(xiàn)鎂離子缺乏。除此之外，腸道受損后門靜脈中出現(xiàn)腸道細(xì)菌衍生的脂多糖（LPS），LPS刺激肝臟的kupffer細(xì)胞。鎂離子缺乏和LPS導(dǎo)致白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在局部非?；钴S，釋放出許多炎性細(xì)胞因子并向肝臟周圍募集更多炎性細(xì)胞，炎癥在酒精性肝病中起著關(guān)鍵作用，這種炎癥反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步加重疾病進(jìn)展為肝硬化。

最終進(jìn)一步進(jìn)展為酒精性肝硬化。肝纖維化是慢性肝病發(fā)展為肝硬化的主要組織學(xué)特征。鎂離子缺乏與膠原蛋白沉積有關(guān)。肝星狀細(xì)胞（HSC）活化是肝纖維化形成的關(guān)鍵因素。ALD出現(xiàn)鎂離子缺乏時(shí)發(fā)生炎癥反應(yīng)，肝臟出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷，因此引起由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、炎性細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞（HSC）產(chǎn)生活性氧（ROS）。這一過程是肝纖維化的關(guān)鍵過程。綜上所述，ALD患者出現(xiàn)鎂離子缺乏，鎂離子缺乏與過度乙醇均可造成肝纖維化形成并進(jìn)一步進(jìn)展為肝硬化。

2 小 結(jié)

鎂離子存在于酒精性肝?。ˋLD）各種病理改變中，尤其是更嚴(yán)重的/失代償期疾病。鎂離子缺乏與疾病的嚴(yán)重程度成正比。酒精性肝病（ALD）會(huì)造成鎂離子缺乏，鎂離子缺乏又會(huì)造成酒精性肝病病情進(jìn)展。酒精性肝?。ˋLD）造成鎂離子缺乏主要是因?yàn)殒V離子攝入減低，小腸屏障受損導(dǎo)致小腸通透性增加、腎臟腎小管重吸收減低造成尿鎂排泄增加。相反鎂離子缺乏造成酒精性肝病進(jìn)一步進(jìn)展可能是因?yàn)榫€粒體損傷造成脂肪酸氧化受影響導(dǎo)致脂肪肝進(jìn)一步形成；鎂離子缺乏造成炎癥反應(yīng)持續(xù)存在導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和組織損傷進(jìn)一步進(jìn)展為肝硬化形成；鎂離子缺乏出現(xiàn)炎癥反應(yīng)激活肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（ROS），活性氧（ROS）能使肝星狀細(xì)胞向肌纖維化細(xì)胞的轉(zhuǎn)化以及膠原蛋白的產(chǎn)生起著重要的作用。補(bǔ)充鎂能降低酒精性肝病的肝酶，從而降低酒精性肝病進(jìn)展及死亡率。盡管這些發(fā)現(xiàn)提供了理論基礎(chǔ)，但在該領(lǐng)域仍需要大量基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)鎂離子與酒精性肝病之間的關(guān)系。