大腸癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測(cè)模型的建立和驗(yàn)證

曾國(guó)華，鄧品南，唐海宗，郭云

(1.廣西合浦縣人民醫(yī)院普通外科，廣西 合浦 536100；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科，廣西 南寧 532100)

大腸癌是我國(guó)第四大常見(jiàn)癌癥，在癌癥相關(guān)死亡原因中排名第五[1]。有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)大腸癌患者的預(yù)后和治療方案選擇至關(guān)重要。術(shù)前充分評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有助于判斷是否需要術(shù)前輔助治療，為手術(shù)切除范圍提供參考[2-3]。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道可以根據(jù)腫瘤組織病理特點(diǎn)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)是否存在腫瘤轉(zhuǎn)移，但臨床應(yīng)用有待考究[4]。CT檢查是大腸癌臨床分期的重要手段，但有研究表明，CT不能準(zhǔn)確地識(shí)別結(jié)節(jié)的良惡性，具有一定的局限性[5]。因此，本研究的目的是開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證大腸癌患者術(shù)前評(píng)估有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 回顧性分析2014年1月—2019年12月在我院行大腸癌手術(shù)的患者316例(具體腫瘤部位見(jiàn)表1)，其中男209例，女107例；平均年齡61歲。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，將患者分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組160例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組156例。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)政醫(yī)管局中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范》，所有患者均有病理學(xué)診斷依據(jù)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移性腸癌患者；②肛管癌、多重癌、術(shù)前放化療患者。

1.2收集、整理患者的臨床資料 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)，根據(jù)臨床重要性和在先前發(fā)表的文章中確定的預(yù)測(cè)變量來(lái)收集患者臨床資料[7-8]，包括患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、有無(wú)糖尿病、術(shù)前血清癌胚抗原(CEA)水平、CT報(bào)告腫瘤最大直徑和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、腫瘤部位、腫瘤活檢病理類型和分化程度等。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床病理特點(diǎn)比較 共316例大腸癌患者被納入研究，術(shù)后病理證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組160例，陰性組156例。兩組患者臨床病理特點(diǎn)比較見(jiàn)表1，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組與陰性組相比較，患者年齡、糖尿病發(fā)生率、腫瘤分化程度、腫瘤部位和病理類型、CEA水平以及CT報(bào)告淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 大腸癌患者臨床和病理特點(diǎn)

2.2大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因子的篩選 進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤分化程度、CEA水平、糖尿病以及CT報(bào)告淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是大腸癌淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。見(jiàn)表2。

表2 大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因子多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3大腸癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型的建立 根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，我們建立了一個(gè)包含腫瘤分化程度、CEA水平、糖尿病以及CT報(bào)告淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)等獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的大腸癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型，并用列線圖表達(dá)出來(lái)。見(jiàn)圖1，根據(jù)相應(yīng)的預(yù)測(cè)因子，可計(jì)算對(duì)應(yīng)的points值，最后相加得total points值，最終total points值對(duì)應(yīng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)即為模型預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)值。

圖1 大腸癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型列線圖

2.4預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效果 我們的預(yù)測(cè)模型表現(xiàn)出較好的校準(zhǔn)度和區(qū)分度，bootstrap重抽樣校正曲線顯示列線圖預(yù)測(cè)的大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率與實(shí)際概率吻合較好(見(jiàn)圖2)。

圖2 列線圖的校正曲線(bootstrap重抽樣法B=1000)

圖3顯示預(yù)測(cè)模型的ROC曲線下面積為0.865(95%CI：0.826～0.904)，腫瘤分化程度、CEA、糖尿病、CT報(bào)告淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的ROC曲線下面積分別為0.651(95%CI：0.590～0.712)、0.663(95%CI：0.602～0.723)、0.617(95%CI：0.555～0.679)、0.758(95%CI：0.703～0.813)。與單個(gè)預(yù)測(cè)因子相比，我們的預(yù)測(cè)模型在臨床預(yù)測(cè)方面更加有效；72.21%為最佳概率截點(diǎn)(敏感性59.40%，特異性98.10%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值70.20%，陰性預(yù)測(cè)值75.60%)，隨著預(yù)測(cè)概率的增加，敏感性和陰性預(yù)測(cè)值降低，特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值增加。

圖3 預(yù)測(cè)模型和預(yù)測(cè)因子ROC曲線(最佳預(yù)測(cè)概率截點(diǎn)為0.722)

3 討論

列線圖，又稱諾莫圖(Nomogram)，它是建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，使用多個(gè)臨床指標(biāo)或者生物屬性，然后采用帶有分?jǐn)?shù)高低的線段，能夠?qū)?fù)雜的計(jì)算公式以圖形的方式，快速、直觀、精確地展現(xiàn)出來(lái)，從而達(dá)到基于多個(gè)變量的值預(yù)測(cè)一定的臨床結(jié)局或者某類事件發(fā)生的概率的目的。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，列線圖的優(yōu)勢(shì)在于可個(gè)性化的計(jì)算特定腫瘤患者生存率以及某些疾病的發(fā)生率，因此在臨床實(shí)踐中有很大的價(jià)值[9]。

我們的研究基于CT影像學(xué)特征和臨床病理特點(diǎn)，開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了一個(gè)診斷性的列線圖預(yù)測(cè)模型，用于大腸癌患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)。列線圖包括腫瘤分化程度、CEA水平、糖尿病以及CT報(bào)告的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)4個(gè)預(yù)測(cè)因子，將CT影像學(xué)特征和臨床病理特點(diǎn)納入簡(jiǎn)潔的列線圖中，而且我們的列線圖具有較好的校準(zhǔn)度和區(qū)分度(AUC=0.865)，有助于臨床上術(shù)者術(shù)前預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

曹立強(qiáng)等[10]關(guān)于結(jié)直腸癌腫瘤分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究顯示，分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率密切相關(guān)。JY Choi等[11]的研究表明低分化癌與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移成正相關(guān)，低分化癌患者需要進(jìn)行更廣泛淋巴結(jié)清掃。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[12-14]，大腸癌的分化程度與大腸癌患者XPG Asp1104His基因的多態(tài)性、干細(xì)胞相關(guān)因子Oct4、Sox2、RNA uc.189的異常表達(dá)有一定關(guān)系。癌細(xì)胞分化越低其惡性程度越高的生物學(xué)特性決定了其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力越強(qiáng)。本研究顯示大腸癌分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[15]，這說(shuō)明大腸癌分化程度是預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效預(yù)測(cè)因子，可用來(lái)術(shù)前評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié)播散情況，從而作為術(shù)前輔助治療及手術(shù)方案的評(píng)估依據(jù)。

一般認(rèn)為術(shù)前CEA可作為大腸癌患者判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)。鄺詠云等[16]報(bào)道了CEA聯(lián)合CA19-9的監(jiān)測(cè)對(duì)診斷結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)價(jià)值更大，患者出現(xiàn)高水平CEA和CA19-9為晚期結(jié)直腸癌的可能性更大。Stojkovic Lalosevic M等[17]的研究結(jié)果顯示區(qū)域性淋巴結(jié)受累患者的血清CEA水平顯著升高。本研究也顯示術(shù)前CEA水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但蒲競(jìng)等[18]的研究顯示血清CEA在診斷結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移方面ROC曲線下面積僅為0.604，敏感度為51.1%，特異性為73.8%，因此，CEA單獨(dú)預(yù)測(cè)大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面的效能不盡如人意。

糖尿病與大腸癌的發(fā)生發(fā)展之間有著密切的聯(lián)系，尤其是2型糖尿病[19]。糖尿病患者高胰島素血癥和胰島素抵抗可能是大腸癌發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，并可能進(jìn)一步影響大腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移[20]。Ge Cui等[21]研究了大腸癌合并糖尿病患者的臨床病理特征，發(fā)現(xiàn)大腸癌患者的血糖水平與局部腫瘤惡性程度顯著相關(guān)。Ding等[22]研究了糖尿病合并大腸癌患者組織中胰島素樣生長(zhǎng)因子/胰島素受體(IGF-1/IR)軸蛋白表達(dá)的特點(diǎn)，結(jié)果顯示糖尿病病史與 IGF-1、IGF-1R 和 IR 的表達(dá)相關(guān)，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響大腸癌患者IGF-1和IGF-1R表達(dá)的獨(dú)立因素。本研究結(jié)果也顯示糖尿病病史可以作為術(shù)前預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子。

目前臨床可用于直腸癌術(shù)前分期評(píng)估的影像學(xué)方法主要有多層螺旋CT、PET/CT、常規(guī)核磁共振成像(MRI)及直腸腔內(nèi)超聲等，但相關(guān)研究中關(guān)于直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一[23]。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)結(jié)合常規(guī)MRI和PET/CT評(píng)價(jià)直腸癌淋巴結(jié)已有較多文獻(xiàn)報(bào)道，但前者掃描時(shí)間長(zhǎng)，后者檢查費(fèi)用高且靈敏度低，難以在基層醫(yī)院普遍開(kāi)展，而CT則相對(duì)簡(jiǎn)單易行，費(fèi)用較低，容易被病患接受，但其敏感性和特異性受淋巴結(jié)直徑大小影響較大[24]，而臨床上關(guān)于CT的研究報(bào)道多以淋巴結(jié)大小為研究依據(jù)，但值得說(shuō)明的是，利用該項(xiàng)原則很難鑒別良性反應(yīng)性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[25]。我們的研究結(jié)果顯示，CT對(duì)于診斷大腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有一定的指導(dǎo)意義，ROC曲線下面積為0.758，診斷效能中等，與曲博等[25]、鄭二良等[5]的研究結(jié)果類似。

筆者認(rèn)為臨床上用單個(gè)預(yù)測(cè)因子來(lái)預(yù)測(cè)大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移缺乏良好的區(qū)分度和穩(wěn)健性，因此近年來(lái)越來(lái)越多的研究者致力于開(kāi)發(fā)臨床預(yù)測(cè)模型用于大腸癌術(shù)前預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。陳暮楠等[8]根據(jù)臨床病理學(xué)特點(diǎn)建立了邏輯回歸模型，但仍處于較原始的公式計(jì)算，過(guò)程繁瑣，不利于繁忙的臨床醫(yī)生使用。2016年Yan-qi Huang等[26]提出了一個(gè)結(jié)合放射組學(xué)特征、CT報(bào)告的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的放射組學(xué)列線圖模型預(yù)測(cè)大腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否，但放射組學(xué)特征受到影像學(xué)閱片水平的影響，而且ROC曲線下面積為0.778，低于我們的模型。相比之下，我們的列線圖更加簡(jiǎn)便，預(yù)測(cè)因子易于獲得，臨床應(yīng)用效果更佳。

我們的研究存在一定的局限性。首先，研究資料來(lái)源于單中心，研究對(duì)象存在一定的選擇偏倚，列線圖的使用可能會(huì)受到地域和生活環(huán)境的影響；其次，我們的列線圖缺乏外部驗(yàn)證，在臨床工作中需要不斷的完善及改進(jìn)；最后，由于研究資料為回顧性研究，不能將患者糖尿病用藥，生活習(xí)慣，身體鍛煉以及飲食習(xí)慣等因素納入分析，可能會(huì)降低列線圖的預(yù)測(cè)能力?？傊覀冮_(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了一個(gè)簡(jiǎn)便、高效的列線圖模型用于大腸癌術(shù)前預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否，為大腸癌的治療方案的選擇提供參考。