骨代謝標(biāo)志物對腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷價值

林敏，朱柳君，韓朝穩(wěn)，莫春香，黃忠道，李輝，韋金虎，鐘海芬

(廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院，廣西 柳州 545007)

隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展和技術(shù)進(jìn)步，腫瘤患者生存期得到延長，同時骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也增加[1]。骨骼是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的三個常見部位之一，僅次于肺和肝。據(jù)統(tǒng)計，惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率是原發(fā)性骨腫瘤的35～40倍[2]。最易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的原發(fā)性惡性腫瘤有乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、甲狀腺癌等，其中，肺癌、乳腺癌、前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移最為常見[3]。目前腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷主要靠骨組織活檢或影像學(xué)手段，但因有創(chuàng)或不敏感等原因，不能達(dá)到早期診斷、早期干預(yù)的目的。骨代謝標(biāo)志物可反映骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度，腫瘤骨轉(zhuǎn)移時細(xì)胞因子作用于成骨和破骨細(xì)胞，破壞正常的骨代謝機(jī)制，導(dǎo)致骨代謝標(biāo)志物生成異常[4]，本文主要探討N端骨鈣素(N-BGP)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TPINP)、β膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、甲狀旁腺素(PTH)、降鈣素(CT)及骨堿性磷酸酶(BAP)等6項骨代謝標(biāo)志物對腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷價值。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年3月—2019年4月于廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院就診的腫瘤患者169例為研究對象，平均年齡(61.70±13.10)歲，其中男80例，女89例。癌癥種類：肺癌53例，乳腺癌72例，前列腺癌44例。另選取同期于柳州市柳鐵中心醫(yī)院體檢中心進(jìn)行體格檢查的健康志愿對照者20例為對照組，平均年齡(62.80±7.10)歲，其中女10例，男10例。對照組性別、年齡與疾病組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)手術(shù)病理診斷確診為惡性腫瘤；②ECT全身骨掃描，對可疑部位做X線平片、CT或MRI掃描，經(jīng)2名副主任醫(yī)師以上確認(rèn)是否具有的骨轉(zhuǎn)移影像[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有骨代謝性疾??；②篩選前4周曾使用過雙磷酸鹽、激素、鈣制劑治療；③90 d內(nèi)曾有外傷性骨折；④篩選前4周內(nèi)曾接受過放射治療。

1.2分級和分組 ①分級。采用Soloway 分級標(biāo)準(zhǔn)[6]，根據(jù)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移主要病灶數(shù)和程度，全身骨顯像結(jié)果分為4級：0級：正常骨顯像或良性病變；Ⅰ級：1～2個轉(zhuǎn)移灶；Ⅱ級：3～5個轉(zhuǎn)移灶；Ⅲ級：5個轉(zhuǎn)移灶以上或全身病變。②分組。按SPECT/CT全身骨顯像結(jié)果將169例惡性腫瘤患者分為有骨轉(zhuǎn)移組和無骨轉(zhuǎn)移組。無骨轉(zhuǎn)移組(0級)共81例，平均年齡(57.91±11.24)歲，其中男28例，女53例；有骨轉(zhuǎn)移組88例又分為：輕度骨轉(zhuǎn)移組(Ⅰ～Ⅱ級)41例，平均年齡(61.13±12.52)歲，其中男19例，女22例；多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組(Ⅲ級)47例，平均年齡(68.73±13.76)歲，其中男33例，女14例。各組間年齡和性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3檢測方法

1.3.1骨代謝指標(biāo)測定 TPINP、β-CTX、CT、PTH及N-BGP采用德國Roche公司生產(chǎn)的Cobas e601型全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測，BAP采用美國Beckman coulter公司生產(chǎn)的Access 2型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測。

1.3.2全身骨顯像檢查[7]顯像劑為99m锝-亞甲基二磷酸鹽(99mTc-MDP)，顯像儀器為美國GE公司生產(chǎn)的Infinia Hawkeye 4單光子發(fā)射計算機(jī)斷層儀(SPECT/CT)?；颊哂谠缟响o脈注射99mTc-MDP 20 mci后，囑多飲水，飲水量500～1000 ml，2～4 h排凈尿液后行全身骨顯像，分別獲得前、后位影像，必要時采集CT斷層融合影像和局部平面影像，明確判斷骨轉(zhuǎn)移的數(shù)目、部位、形態(tài)、大小等。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，以M(P25～P75)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(Kruskal-Wallis檢驗)。診斷價值評價用受試者工作特征曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率 對169例惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移88例，發(fā)生率為52.07%，其中前列腺癌44例，32例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，發(fā)生率為72.73%；肺癌53例，31例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，發(fā)生率58.49%；乳腺癌72例，25例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，發(fā)生率34.72%。

2.2惡性腫瘤患者的骨代謝指標(biāo)分析 骨代謝指標(biāo)在有腫瘤骨轉(zhuǎn)移組與無腫瘤骨轉(zhuǎn)移組進(jìn)行比較，有骨轉(zhuǎn)移組的PTH、TPINP、BAP、β-CTX四項指標(biāo)明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而N-BGP、CT兩項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。正常對照組與惡性腫瘤無骨轉(zhuǎn)移組六項骨代謝指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 惡性腫瘤組和正常對照組骨代謝指標(biāo)測值比較

2.34項骨代謝指標(biāo)在惡性腫瘤分級間比較 對4項差異有統(tǒng)計學(xué)意義的骨代謝指標(biāo)進(jìn)行分級分析發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤無骨轉(zhuǎn)移組與輕度骨轉(zhuǎn)移組比較，輕度骨轉(zhuǎn)移組的PTH、TPINP、BAP、β-CTX 4項明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；輕度骨轉(zhuǎn)移組與多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組比較，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組的TPINP、BAP兩項明顯高于輕度骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而PTH、β-CTX，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表2。

表2 不同分級惡性腫瘤的骨代謝4項指標(biāo)測值比較

2.4惡性腫瘤骨代謝標(biāo)志物的ROC曲線相關(guān)分析 169例惡性腫瘤患者(包括有骨轉(zhuǎn)移和無骨轉(zhuǎn)移)的6種骨代謝標(biāo)志物曲線下面積分別為：PTH：0.59；N-BGP：0.389；CT：0.550；BAP：0.954；TPINP：0.726；β-CTX：0.774。3項指標(biāo)BAP、TPINP、β-CTX的靈敏度和特異性較佳，分別為：BAP(89.86%，88.92%)，TPINP(56.21%，88.93%)，β-CTX(76.12%，65.66%)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表3、見圖1。

圖1 六種骨代謝標(biāo)志物ROC曲線圖

表3 惡性腫瘤的ROC曲線相關(guān)分析

3 討論

惡性腫瘤中末期，腫瘤細(xì)胞易隨血液轉(zhuǎn)移，血供豐富的骨骼成為最常見的轉(zhuǎn)移組織之一[8]，骨轉(zhuǎn)移常預(yù)示患者生活質(zhì)量的下降和生存期的縮短。因此惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的早期診斷顯得十分重要，早發(fā)現(xiàn)早治療可提高患者生存質(zhì)量和預(yù)后。目前惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷主要依靠影像學(xué)方法，但各種影像學(xué)檢查方法在不同方面均有其局限性。X線片雖檢查特異度強，但靈敏度較低[9]；SPECT全骨掃描是對全身所有的骨骼一次性全部掃描，因而具有早而全的特點，靈敏、直觀、全面地反映出骨代謝的變化，但其特異性低[10]，PET-CT價格昂貴，CT、MRI檢查價格較貴，掃描范圍局限。蔣炳辰等[11]對104例前列腺癌研究發(fā)現(xiàn)SPECT/CT融合骨顯像可提高前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷率。本研究對3種惡性腫瘤169例患者進(jìn)行有無骨轉(zhuǎn)移分析，結(jié)果提示惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為52.07%，不同種類癌癥患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率不同，前列腺癌轉(zhuǎn)移率最高(72.73%)，肺癌其次(58.49%)，乳腺癌居第三(34.72%)。

骨代謝標(biāo)志物反映骨的代謝狀況，當(dāng)腫瘤骨轉(zhuǎn)移時，骨的重塑過程明顯加快，骨代謝率增高，骨代謝指標(biāo)的改變明顯早于影像學(xué)所發(fā)現(xiàn)的形態(tài)學(xué)改變。已有文獻(xiàn)報道，骨代謝標(biāo)志物可用于早期腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷及監(jiān)控疾病進(jìn)展[12-13]。本研究對169例惡性腫瘤患者6項骨代謝指標(biāo)分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤有骨轉(zhuǎn)移組PTH、TPINP、BAP、β-CTX 4項指標(biāo)明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而N-BGP、CT二項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示骨代謝標(biāo)志物PTH、TPINP、BAP、β-CTX這4項指標(biāo)在骨轉(zhuǎn)移患者中具有一定的預(yù)測作用，可用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移的輔助診斷。韓麗敏等[14]對196例肺癌骨轉(zhuǎn)移研究，也提示TPINP、β-CTX可作為肺癌骨轉(zhuǎn)移輔助診斷的血清學(xué)標(biāo)志物。我們對4項差異有統(tǒng)計學(xué)意義的骨代謝指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步分級分析，結(jié)果顯示在輕度骨轉(zhuǎn)移(Ⅰ～Ⅱ級)組中PTH、TPINP、BAP、β-CTX 4項指標(biāo)明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在多發(fā)骨轉(zhuǎn)移(Ⅲ級)組中 TPINP、BAP兩項指標(biāo)明顯高于輕度骨轉(zhuǎn)移(Ⅰ～Ⅱ級)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而PTH、β-CTX二項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步表明TPINP、BAP可用于臨床診療的觀察。董佳佳等[15]對100例女性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移研究發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移患者堿性磷酸酶水平高于未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者，且與病灶級別呈正比，可用來評價療效。甲狀旁腺激素是甲狀旁腺細(xì)胞合成和分泌的一種多肽活性物質(zhì)，是體內(nèi)調(diào)節(jié)血鈣、血磷水平的重要激素，它的分泌受血鈣濃度的控制，促進(jìn)鈣進(jìn)入血液，并促進(jìn)腎小管對鈣的重吸收，使血鈣升高，使體液內(nèi)鈣離子濃度保持恒定的作用。腫瘤細(xì)胞分泌甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)，通過成骨細(xì)胞促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨吸收[16]，故其與骨轉(zhuǎn)移程度明顯相關(guān)[17]。本研究PTH在無骨轉(zhuǎn)移組與輕度轉(zhuǎn)移(Ⅰ～Ⅱ級)組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而在輕度骨轉(zhuǎn)移組與多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組間雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但數(shù)值是隨分級升高而上升的，在監(jiān)測骨轉(zhuǎn)移病情進(jìn)展方面可能有一定優(yōu)勢。通過ROC曲線分析骨代謝指標(biāo)在監(jiān)測腫瘤骨轉(zhuǎn)移時發(fā)現(xiàn)：BAP、TPINP、β-CTX 3項指標(biāo)曲線下面積分別為0.954、0.726和0.774，表明此3項指標(biāo)診斷價值較高，且靈敏度、特異性都較佳。有惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移組β-CTX水平明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在0級組和Ⅰ～Ⅱ級組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移Ⅰ～Ⅱ級組與Ⅲ級組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明其在骨轉(zhuǎn)移早期有一定的識別能力，但在病情的監(jiān)測方面識別能力有限。

綜上所述，在腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨代謝指標(biāo)PTH、TPINP、BAP、β-CTX可用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移的監(jiān)測。而TPINP和 BAP指標(biāo)診斷價值較高且靈敏度、特異性佳，可用于對腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者隨訪，動態(tài)評判骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生及進(jìn)程。骨代謝指標(biāo)敏感、準(zhǔn)確、簡便，檢測其水平結(jié)合影像學(xué)檢查，對于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的患者的診療具有積極意義，可用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移的病情隨訪，有推廣價值。