白藜蘆醇聯(lián)合鹽酸舍曲林治療卒中后抑郁的臨床研究

楊海榮，李雪斌，歐艷芬，黃小睿，王潔，勞貞賢，黃建敏，蒙蘭青

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000；2.湖南省郴州市第一人民醫(yī)院西院，湖南 郴州 423000；3.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000)

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是指腦卒中后并發(fā)的抑郁癥，國外其發(fā)病率為40%～50%[1]，近年來國內(nèi)發(fā)病率約為40.54%[2]。5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)參與情感、情緒的調(diào)節(jié)，5-HT、NA水平的降低可導(dǎo)致抑郁[3]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factors，BDNF)具有促進損傷后神經(jīng)元再生以及神經(jīng)遞質(zhì)合成與分泌特性[4]。李云等[5-6]研究報道增強內(nèi)源性BDNF的表達，能抑制海馬細胞的凋亡，BDNF表達水平高低與抑郁發(fā)生概率呈負相關(guān)性。血清中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平可直接反映其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的平衡狀態(tài)，外周血中的表達水平變化可以作為PSD的生化檢測診斷的重要參考指標(biāo)[7]。白藜蘆醇(resveratrol，RES)屬于多酚類物質(zhì)，可能通過提高BDNF表達水平、抑制單胺氧化酶A的活性，以減少單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分解代謝，起到抗抑郁作用[8-9]。本研究旨在觀察評估白藜蘆醇聯(lián)合鹽酸舍曲林治療PSD的臨床療效，分析其與血清NA、5-HT、BDNF的相關(guān)性，為進一步了解PSD及如何在臨床檢驗中早期識別、快速診斷、有效治療PSD提供新的方向。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診在2017年8月—2018年11月期間收治并符合納入研究標(biāo)準(zhǔn)的100例年齡為18～80歲的PSD患者為研究對象。按照入院時間先后順序，根據(jù)“不平衡指數(shù)最小的分配原則”將100例納入研究的患者分為對照組、白藜蘆醇組、鹽酸舍曲林組、白藜蘆醇聯(lián)合鹽酸舍曲林組(聯(lián)合組)，每組25例。實際完成預(yù)期研究的病例為88例，對照組22例，脫失3例；白藜蘆醇組22例，脫失3例；鹽酸舍曲林組21例，脫失4例；聯(lián)合組23例，脫失2例。四組患者在年齡、性別、腦卒中類型、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本次研究由右江民族醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會備案審查批準(zhǔn)。

表1 四組患者一般資料比較

1.2研究方法

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①首發(fā)腦卒中患者，病程為發(fā)病3個月內(nèi)；②所有患者均須同時符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》[10]以及《中國急性出血性腦卒中診治指南(2014)》[11]診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第三版)》[12]中關(guān)于器質(zhì)性精神障礙抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③按漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)評定總分≥8分；④所有患者意識清楚能配合檢查，交流溝通無障礙；⑤既往病史中無精神、心理類疾病、腫瘤、惡性消耗性疾病史，既往未接受過抗抑郁治療；⑥取得患者本人及家屬同意和配合，充分知曉本次研究所帶來的風(fēng)險和收益，簽署知情同意書，接受各種量表評估。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有腦卒中、精神病、腫瘤等病史；②有酗酒及其他藥物依賴；③存在意識及認知功能障礙、嚴(yán)重失語、嚴(yán)重精神癥狀、嚴(yán)重聽力障礙患者；④依從性差的患者。

1.2.3干預(yù)措施 ①給予對照組患者常規(guī)的神經(jīng)康復(fù)鍛煉以及藥物治療；②白藜蘆醇組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予患者口服白藜蘆醇膠囊(國食健字：G20050342，北京龍興科技股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：300毫克/粒)，300毫克/次，2次/日；③舍曲林組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予患者口服鹽酸舍曲林片(規(guī)格為14片/盒，50毫克/片，由輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H10980141)，起始用量為50 mg，1次/日，1周后用量增加至100毫克/次；④聯(lián)合組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予患者口服白藜蘆醇膠囊及鹽酸舍曲林片，用法與白藜蘆醇組以及鹽酸舍曲林組相同。四組持續(xù)治療8周。

1.3觀察指標(biāo) 抗抑郁療效采用國內(nèi)外常用的漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)進行評定；神經(jīng)功能康復(fù)療效采用美國國立衛(wèi)生研究院制定的卒中量表(NIHSS)評估；日常生活能力采用日常生活能力量表(ADL)評估；研究期間不良反應(yīng)情況使用抗抑郁藥副反應(yīng)量表(SERS)記錄。由同一名具有精神科資質(zhì)且經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)生使用HAMD-24量表對患者的抑郁癥狀進行評估。

1.4血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及BDNF的測定 在治療前、治療后4周末和8周末早晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集外周靜脈血5 ml一管，放至4℃冰箱靜置過夜后，使用離心機(1000 r/min)離心20 min，將獲取的血清放置于-80℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清。檢測所使用的儀器為型號Multiskan MK3的全自動酶標(biāo)儀(美國Thermo Scientific公司)，檢測試劑由中國Elabscience公司提供。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計分析，計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗符合正態(tài)性分布，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較，采用LSD-t檢驗；組內(nèi)比較采用單因素重復(fù)測量方差分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，多組間的兩兩比較校正檢驗水準(zhǔn)為α′=2α/n(n-1)=0.0083[13]。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1四組PSD患者HAMD-24評分比較 四組患者治療前HAMD-24評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(F=0.018，P=0.997)。治療后4周末，白藜蘆醇組、鹽酸舍曲林組和聯(lián)合組患者HAMD-24評分均較治療前顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。治療后8周末，白藜蘆醇組、鹽酸舍曲林組和聯(lián)合組患者HAMD-24評分均較治療前顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。治療后4周末，四組患者的HAMD-24評分比較差異皆有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，HAMD-24評分均有下降，鹽酸舍曲林組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組分別與對照組、白藜蘆醇組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后8周末，白藜蘆醇組與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，鹽酸舍曲林組分別與對照組、白藜蘆醇組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組分別與對照組、白藜蘆醇組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同時間點HAMD-24評分比較 單位：分

2.2四組PSD患者NIHSS評分比較 四組患者治療前NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(F=0.217，P=0.884)。治療后4周末、8周末，對照組及治療組患者NIHSS評分分別較治療前、治療后4周末顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，四組患者NIHSS評分比較差異皆有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，鹽酸舍曲林組分別與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組分別與對照組、白藜蘆醇組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后4周末，鹽酸舍曲林組與白藜蘆醇組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同時間點NIHSS評分比較 單位：分

2.3四組PSD患者ADL評分比較 四組患者治療前ADL評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(F=0.368，P=0.777)。治療后4周末、8周末，對照組及治療組患者ADL評分分別治療前、治療后4周末顯著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，四組患者ADL評分比較差異皆有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，鹽酸舍曲林組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組與對照組、白藜蘆醇組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同時間點ADL評分比較 單位：分

2.4單胺類神經(jīng)遞質(zhì)檢驗結(jié)果

2.4.1四組PSD患者血清NA含量比較 四組患者治療前血清NA含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(F=0.832，P=0.480)。治療后4周末、8周末，對照組及治療組患者血清NA含量均較治療前、治療后4周末顯著上升，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，四組患者血清NA含量比較差異皆有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，白藜蘆醇組分別與對照組、鹽酸舍曲林組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組分別與對照組、白藜蘆醇組、鹽酸舍曲林組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 不同時間點NA含量比較 單位：ng/ml

2.4.2四組PSD患者血清5-HT含量比較 四組患者治療前血清5-HT含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(F=0.074，P=0.974)。治療后4周末、8周末，對照組及治療組患者血清5-HT含量均較治療前、治療后4周末顯著上升，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，四組患者血清5-HT含量比較差異皆有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，鹽酸舍曲林組分別與對照組、白藜蘆醇組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組分別與對照組、白藜蘆醇組、鹽酸舍曲林組(除治療后4周末外)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 不同時間點5-HT含量比較 單位：ng/ml

2.5四組PSD患者血清BDNF含量比較 四組患者治療前血清BDNF含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(F=0.440，P=0.725)。治療后4周末、8周末，治療組患者血清BDNF含量均較治療前顯著上升，治療后8周末較治療后4周末顯著上升，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，四組患者血清BDNF含量比較差異皆有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，白藜蘆醇組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，鹽酸舍曲林組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組分別與對照組、白藜蘆醇組、鹽酸舍曲林組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表7 不同時間點各組BDNF含量比較 單位：pg/ml

2.6研究組患者治療期間不良反應(yīng)情況 研究期間使用SERS量表記錄治療組患者藥物不良反應(yīng)情況。不良反應(yīng)出現(xiàn)情況：每組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為單一癥狀；白藜蘆醇組有1例輕度胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.55%；鹽酸舍曲林組有2例睡眠障礙、1例口干、1例頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.05%；聯(lián)合組有1例睡眠障礙、1例震顫、1例輕度胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%。

3 討論

腦卒中又名腦血管意外，分為缺血性腦卒中(IS)與出血性腦卒中(HS)，發(fā)病率約為183.3/10萬，其中缺血性腦卒中約占70%左右，每年因患腦卒中致死亡人數(shù)占我國總患病死亡人數(shù)的22.8%[14]。目前研究認為腦卒中后血清及腦脊液中NA、5-HT等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度的變化與PSD關(guān)系密切[15]。NA、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)水平的失衡最終導(dǎo)致信息通路障礙間接誘發(fā)PSD的發(fā)生，通過藥物等治療促進NA、5-HT表達可達到抗抑郁目的。BDNF為神經(jīng)營養(yǎng)因子主要成員之一，在海馬及皮層中含量豐富，抑郁癥患者血清BDNF水平顯著降低，給予艾司西酞普蘭抗抑郁治療，患者血清BDNF水平增高，抑郁癥狀得到改善[16]。

白藜蘆醇可促進NA、5-HT表達，較鹽酸舍曲林更有效地提高PSD患者血清NA的表達水平，而鹽酸舍曲林較白藜蘆醇更有效地提高血清5-HT的表達水平。這可能與鹽酸舍曲林為高度選擇性5-HT再攝取抑制劑，對NA再攝取抑制作用較弱，而白藜蘆醇具有較強的NA再攝取抑制作用或兼具有其他促進血清NA表達作用有關(guān)。白藜蘆醇能有效促進BDNF的表達與鹽酸舍曲林產(chǎn)生的效果相當(dāng)，聯(lián)合服用白藜蘆醇及鹽酸舍曲林較單一服用白藜蘆醇或鹽酸舍曲林更能有效地提高血清BDNF、NA、5-HT表達水平。

白藜蘆醇可能通過保護神經(jīng)元、抑制單胺類A代謝酶活性、抑制突觸前膜的再攝取功能途徑調(diào)節(jié)BDNF、5-HT、NA表達水平發(fā)揮抗抑郁作用。鹽酸舍曲林主要通過提高BDNF、5-HT表達水平改善抑郁癥狀，在調(diào)節(jié)NA表達水平方面較白藜蘆醇弱。鹽酸舍曲林作為目前臨床一線用藥，有較好的療效；白藜蘆醇通過神經(jīng)元保護、促進單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及BNDF表達，協(xié)同鹽酸舍曲林發(fā)揮抗抑郁作用，其為天然提取化合物，無明顯毒副作用，可能削弱了鹽酸舍曲林部分不良藥理效應(yīng)，增強患者對鹽酸舍曲林的耐受性，因此白藜蘆醇聯(lián)合鹽酸舍曲林治療PSD療效最佳，出現(xiàn)較少的不良反應(yīng)。具體相關(guān)機制尚需進一步深入研究探討。

從四組患者HAMD-24評分降低總趨勢可發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組降低程度最明顯，綜合分析可知白藜蘆醇在PSD中具有抗抑郁療效，需長時間服用其療效才顯現(xiàn)，白藜蘆醇聯(lián)合鹽酸舍曲林抗抑郁療效較單一服用白藜蘆醇或鹽酸舍曲林更有效促進神經(jīng)功能康復(fù)及提高日常生活能力。聯(lián)合組在HAMD-24評分方面與鹽酸舍曲林組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義的原因考慮可能與樣本量過少有關(guān)。

綜上所述，腦卒中損害了單胺類神經(jīng)能系統(tǒng)神經(jīng)元及神經(jīng)營養(yǎng)因子合成神經(jīng)元，致使NA、5-HT、BDNF含量下降，從而導(dǎo)致PSD的發(fā)生。白藜蘆醇可能通過促進NA、5-HT、BDNF表達發(fā)揮抗抑郁作用。白藜蘆醇聯(lián)合鹽酸舍曲林治療PSD的臨床療效優(yōu)于單一服用白藜蘆醇或鹽酸舍曲林，具有良好的抗抑郁療效及耐受性，可促進神經(jīng)功能康復(fù)、提高生活質(zhì)量，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

本研究受研究周期影響，入選患者樣本量較少，缺乏遠期觀察數(shù)據(jù)，有待加大樣本量及延長研究周期進一步研究。