非布司他和苯溴馬隆控制痛風(fēng)的療效與安全性Meta分析

吳志明，郭 健，祝小波

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，南昌 330006)

痛風(fēng)(gout)是以嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙導(dǎo)致血清尿酸(sUA)增高為主的代謝系統(tǒng)疾病[1]，長期有效地使sUA低于360 μmol·L-1，是治療及預(yù)防的主要目標(biāo)。sUA升高是痛風(fēng)發(fā)作的危險因素，臨床上推薦痛風(fēng)患者長期使用藥物控制sUA水平。苯溴馬隆為苯駢呋喃衍生物，通過抑制腎小管重吸收sUA降低sUA水平[2]，是中國臨床醫(yī)師常用的促尿酸排泄類藥物，目前其主要在中國、日本、新加坡等亞洲地區(qū)使用。我國等亞洲國家痛風(fēng)患者發(fā)現(xiàn)有HLA-B*5801基因[4]存在，使得他們皮膚超敏反應(yīng)的發(fā)生率明顯升高，特別是嚴(yán)重剝脫性皮炎，甚至危及生命，故抑制尿酸生成的藥物別嘌醇[3]等不良反應(yīng)相對較多。非布司他是一種有效的非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶，2009年被FDA批準(zhǔn)用于治療痛風(fēng)患者的高尿酸血癥[5]。臨床上還用于痛風(fēng)合并腎功能不全患者的治療，能夠顯著提高臨床治愈率。本文對比臨床上治療痛風(fēng)藥物非布司他與苯溴馬隆不良反應(yīng)及療效，以尋找其臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)試驗設(shè)計：非布司他與苯溴馬隆效果比較的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)。2)病患納入：痛風(fēng)患者，按照1977年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制定的標(biāo)準(zhǔn)進行分類診斷，sUA>476 μmol·L-1，年齡≥18歲，無種族限制，無地域限制。3)治療方案：非布司他及苯溴馬隆隨機治療，給藥≥8周。4)療效與安全評估：療效評判項目分別為治療后sUA降至360 μmol·L-1的患者百分率、與基線值比較sUA下降百分率。安全性評判主要記錄上呼吸道感染、心慌、皮疹和頭疼等不適情況的發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)癌癥患者；2)重度心血管疾病病患(高血壓、冠心病等)；3)合并中重度肝腎功能異?；颊?；4)對降尿酸藥物(別嘌呤醇、苯溴馬隆、非布司他等)或免疫抗炎藥(秋水仙堿，Colchicine)不耐受；5)酒精攝入量≥14 杯·周-1；6)用藥期間同時服用其他可能影響尿酸水平的藥物；6)未以標(biāo)準(zhǔn)差描述所得數(shù)據(jù)；7)重復(fù)多次發(fā)表的文章；8)獲取數(shù)據(jù)失敗的文獻。

1.2 文獻檢索

通過PubMed、EmBase、Medline、Cochrane圖書館、Wanfang與CNKI數(shù)據(jù)庫內(nèi)檢索文獻。檢索時間設(shè)置為從建庫至2019年12月，語種限定為中英文。末次檢索時間為2019-12-10。使用主題詞和(或)關(guān)鍵詞進行文獻檢索。檢索詞分為中英文，分別為非布司他、苯溴馬隆和隨機對照試驗等，F(xiàn)ebuxostat、Benzbromaronemm和randomized controlled trials等。

1.3 文獻核查、獲取數(shù)據(jù)及質(zhì)量分析

首先，把文獻分為兩部分，分別由兩位工作人員完成文獻核查，之后各自交換后再次核查，若兩人出現(xiàn)分歧后，尋求候選人幫助解決。按照如下方法進行：翻閱讀文章題目和摘要后選擇隨機對照試驗文獻，之后閱讀全文，按照納排標(biāo)準(zhǔn)獲取數(shù)據(jù)，同時對文獻質(zhì)量進行綜合分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan5.3.5軟件進行Meta分析。異質(zhì)性檢測使用卡方檢驗，計量及計數(shù)資料分別使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±standard)及比值比(OR)表示。若檢驗結(jié)果為I2<50%，P>0.1，則顯示具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模式分析；反之具有異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模式。

2 結(jié)果

2.1 文獻的篩選

首次檢索總共得到220篇文獻，經(jīng)過初步篩查后剔除不符合文獻182篇，留下38篇文獻，經(jīng)過細(xì)讀文題和摘要后，排除18篇(發(fā)現(xiàn)研究對象為健康受試者4篇、綜述與進展文章5篇、非隨機對照試驗性研究8篇、別嘌醇對照研究文章1篇)，細(xì)讀剩余文章，對符合標(biāo)準(zhǔn)的7篇隨機對照試驗文章進行分析。具體篩選情況見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

共納入7篇[6-12]RCTs，所有文獻研究內(nèi)容均為對比分析非布司他和苯溴馬隆在防治痛風(fēng)方面的療效及安全性，給藥量及給藥時間存在差異，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.3.5對納入的文獻質(zhì)量進行分析，系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)納入的文獻質(zhì)量總體可，黎志鋒2018[7]與雷國大2019[12]文獻質(zhì)量稍低，詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 sUA水平低于360 μmol·L-1的患者比例

7項研究均報道sUA水平低于360 μmol·L-1的患者人數(shù)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.25,I2=23%，具有較好同質(zhì)性。選擇固定效應(yīng)模式分析，Meta分析結(jié)果顯示，與苯溴馬隆組相比，非布司他組的sUA更易達(dá)到目標(biāo)水平(360 μmol·L-1)[RR=1.17，95%CI1.09～1.25，P<0.000 01，見圖2。

圖2 末次隨訪2組sUA低于360 μmol·L-1的比例

2.3.2 非布司他組及苯溴馬隆組的sUA下降幅度比較

7項隨機研究中有一項研究MD值大于0，本例異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.007,I2=66%，存在異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模式，Meta分析結(jié)果顯示，與苯溴馬隆組相比，非布司他組的sUA下降幅度明顯高于苯溴馬隆組(MD=-22.74，95%CI-39.00～-6.49.P=0.006)，更易降至360 μmol·L-1以下，見圖3。

圖3 2組sUA標(biāo)準(zhǔn)差積分差值分析

2.3.3 不良反應(yīng)

7篇文獻中有4篇文獻[6、9-10、12]詳細(xì)記載了2組用藥中的不良反應(yīng)。Meta分析顯示，2組不良反應(yīng)相當(dāng)(OR=0.51，95%CI0.26～1.00,P=0.05)，見圖4。

圖4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率分析

3 討論

痛風(fēng)是常見的疼痛和殘疾的病源，它是由于高尿酸血癥導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)內(nèi)沉積而引起的[13]。該病的臨床負(fù)擔(dān)明顯，常合并肥胖、糖尿病、高脂血癥、冠狀動脈疾病等[14]，典型的表現(xiàn)為中老年人復(fù)發(fā)性單關(guān)節(jié)紅腫熱痛。全球?qū)τ谕达L(fēng)的病理過程已達(dá)成共識。當(dāng)血清尿酸鹽水平達(dá)到飽和閾值以上一點時(在pH 7.0和溫度37 ℃時為>6.8 mg·d-1·L-1，在pH 7.0和溫度35 ℃時為>6.0 mg·d-1·L-1)，尿酸單鈉鹽(MSU)就會析出形成晶體沉積于關(guān)節(jié)軟組織或臟器內(nèi)。當(dāng)血清尿酸鹽濃度降低到飽和點以下有助于MSU晶體的溶解，從而最終緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀。人體內(nèi)尿酸生成過多或通過泌尿系統(tǒng)排出減少會導(dǎo)致尿酸超過人體正常負(fù)荷，持續(xù)升高的尿酸可導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛風(fēng)石形成、間質(zhì)性腎病、尿酸性腎結(jié)石和慢性腎病(CKD)[15]。

當(dāng)人體內(nèi)sUA水平為>7 mg·d-1·L-1被認(rèn)為尿酸升高。對于診斷為痛風(fēng)的患者，血清尿酸鹽的治療目標(biāo)是<6 mg·d-1·L-1，有患者可選擇<5 mg·d-1·L-1，臨床常需要使用降低尿酸鹽的治療(ULT)。由于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎很少能維持正常的尿酸水平，治療的目標(biāo)也可能是避免急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。因此，ULT的使用是痛風(fēng)管理的基石[16-18]。痛風(fēng)管理成功的關(guān)鍵是利用降低尿酸防止急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的復(fù)發(fā)和溶解痛風(fēng)石。苯溴馬隆作為臨床上常用的經(jīng)濟實惠的一種尿酸促排藥，主要通過抑制腎小管對尿酸的重吸收利用。非布司他為黃嘌呤氧化酶抑制劑，可抑制尿酸生成，其主要通過肝代謝或軛合化作用代謝，不需要腎臟劑量調(diào)節(jié)，也不存在與別嘌呤醇相同的過敏反應(yīng)風(fēng)險[19-22]。針對痛風(fēng)的管理，主要是實現(xiàn)sUA目標(biāo)，以預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作或加重。因此，綜合考量在臨床治療過程中選擇療效好、安全性高的ULT藥物顯得尤為重要。

本次Meta分析結(jié)果顯示，非布司他降尿酸的作用優(yōu)于苯溴馬隆，用藥安全性相當(dāng)，提示采用非布司他治療痛風(fēng)，更容易改善患者sUA水平。本研究納入文獻的限制性及不足如下：1)苯溴馬隆在西方國家并未上市，故檢索文獻的區(qū)域范圍受到限制。2)納入本研究的文獻均為國內(nèi)文獻，其中的隨機對照試驗未對隨機方法及方案進行詳細(xì)描述，規(guī)范性尚欠缺，需更加合理、規(guī)范地設(shè)計試驗。3)本研究納入文獻較少，故未進行偏倚分析。4)部分文獻試驗樣本量納入偏少，有的存在統(tǒng)計學(xué)方法的不合理性，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量偏低，同時部分陰性結(jié)果文章未得到發(fā)表，存在偏倚。研究者不但要重視陽性結(jié)果，更要重視陰性試驗結(jié)果。5)痛風(fēng)易反復(fù)發(fā)作或復(fù)發(fā)，大部分文獻設(shè)計的研究試驗時間偏短，長療程研究觀察苯溴馬隆和非布司他療效及安全性顯得尤為必要。

綜上所述，基于當(dāng)前臨床證據(jù)，非布司他治療痛風(fēng)患者能有效降低sUA水平，減少因藥物在治療過程中導(dǎo)致的相關(guān)不良事件發(fā)生率，但該結(jié)論仍需要進一步高質(zhì)量臨床研究來分析驗證。