腎上腺素的合成工藝研究

李立標，鄭 愛，施務務

(1.蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，安徽蚌埠 233000；2.蚌埠市第一人民醫(yī)院藥學部，安徽蚌埠 233000)

腎上腺素是由人體分泌出的一種激素，作為藥物是一種抗休克的急救藥，臨床上主要用于各種休克和心臟驟停的搶救。在腎上腺素中，存在兩個對映體D-腎上腺素和L-腎上腺素，其中具有生理活性的為L-腎上腺素[1]，各國藥典收錄的腎上腺素質(zhì)量標準中均為L構(gòu)型。目前腎上腺素原料藥主要通過化學合成的方法制備，其分子結(jié)構(gòu)如圖1。

圖1 腎上腺素分子結(jié)構(gòu)

文獻報道合成腎上腺素工藝路線主要有三條：路線一、二都是以2-氯-3,4-二羥基苯乙酮為起始原料，先分別制備出芐基腎上腺酮鹽酸鹽和鹽酸腎上腺酮中間體，再催化加氫還原反應制備DL-腎上腺素，最后通過酒石酸手性拆分得到腎上腺素[2-3]。兩者采用相同的起始原料，區(qū)別是經(jīng)歷不同的中間體。路線三是采用酶法制備腎上腺素[1，4]。

本文優(yōu)化研究了路線一的合成工藝參數(shù)，即以2-氯-3,4-二羥基苯乙酮為起始原料，與N-甲基芐胺反應制備出芐基腎上腺酮，再經(jīng)Pd/C催化加氫還原制備出DL-腎上腺素，最后用酒石酸進行手型拆分制備出L構(gòu)型的原料藥腎上腺素，具體工藝路線見圖2。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器；安捷倫LC1200液相色譜儀；SGW-1自動旋光儀。

2-氯-3，4-二羥基苯乙酮，純度≥99.0%，杭州康多醫(yī)藥化工有限公司；N-甲基芐胺，純度≥97%，阿拉丁公司；Pd/C，Pd含量5%，西安凱立新材料股份有限公司；L-酒石酸，含量≥99.5%，昆山市亞龍貿(mào)易有限公司；氨水，濃度20%，江蘇彤晟化學試劑有限公司；其余均為分析純試劑，國藥集團化學試劑有限公司。

圖2 腎上腺素的合成工藝路線

1.2 合成方法

1.2.1 芐基腎上腺酮鹽酸鹽的合成

將2-氯-3，4-二羥基苯乙酮93.3 g（0.500 mol）、乙醇250 mL加入到500 mL反應瓶中，攪拌降溫至5℃以下，滴加N-甲基芐胺90.9 g（0.750 mol），滴完后升溫至（40±2）℃攪拌反應5 h。反應液降溫至-5℃～0℃析晶5 h以上，過濾，將得到的固體加入另一反應瓶中，加入乙醇200 mL攪拌加熱至溶解完全，滴加氨水調(diào)反應液的pH=7.5～8.5。攪拌0.5 h后，降至室溫，過濾，得到白色結(jié)晶性粉末狀芐基腎上腺酮，烘干后重量為112.9 g（0.416 mol），收率為83.2% ，HPLC歸一化含量為99.73%。

1.2.2 DL-腎上腺素的合成

將芐基腎上腺酮93.6 g（0.345 mol）、甲醇936 mL加入2 000 mL反應器中，攪拌下用鹽酸調(diào)節(jié)pH為2～3，加入5%Pd/C 18.72 g，升溫至（35±2）℃持續(xù)鼓入氫氣攪拌反應7 h，反應過程氫氣壓力保持在0.1～0.15 MPa。反應結(jié)束后過濾除去Pd/C，濾液真空濃縮出甲醇，加入純化水187.2 mL，室溫下攪拌溶解完全，氨水調(diào)節(jié)pH為8～9，繼續(xù)攪拌0.5 h。過濾后烘干，得類白色結(jié)晶性粉末DL-腎上腺素57.2 g，收率為90.5% ，HPLC歸一化含量為99.38%。

1.2.3 腎上腺素的合成

將DL-腎上腺素40 g（0.218 mol）、L-酒石酸65.6 g（0.436 mol）和甲醇120 mL分別加入500 mL三口反應瓶中，室溫攪拌2 h，產(chǎn)生沉淀。加入甲醇180 mL繼續(xù)攪拌15 h，過濾得L-腎上腺素酒石酸鹽。將L-腎上腺素酒石酸鹽溶解在360 mL純化水中，用氨水調(diào)節(jié)pH至8～9，攪拌2 h，過濾后得腎上腺素粗品，重復上述拆分1次，干燥后得白色結(jié)晶性粉末狀腎上腺素9.6 g，收率48.0%，產(chǎn)品純度99.82%，e.e.值95.73%，按《中國藥典2015版》進行全檢，檢驗結(jié)果合格。

2 結(jié)果與討論

為優(yōu)化工藝參數(shù)，提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，本文選擇對各步驟反應條件進行了考查。

2.1 胺化反應物料比和反應時間的考查

開展一組平行實驗，僅改變反應物料2-氯-3，4-二羥基苯乙酮和N-甲基芐胺摩爾比，加入相同量的乙醇，氮氣保護下（40±2）℃攪拌反應。以反應液中2-氯-3，4-二羥基苯乙酮殘留量≤2%為反應終點，液相監(jiān)控反應達到平衡的時間和反應平衡時反應液中芐基腎上腺酮純度，考查結(jié)果見表1。

根據(jù)實驗結(jié)果可知，反應達到平衡的時間與N-甲基芐的用量密切相關(guān)。隨著N-甲基芐用量的增加，反應達到平衡的時間明顯縮短。當2-氯-3，4-二羥基苯乙酮和N-甲基芐摩爾比為1∶1.5時，反應平衡時間為5 h，繼續(xù)增加甲胺用量，反應平衡時間無明顯變化。產(chǎn)物純度與反應時間有關(guān)，反應時間越短，產(chǎn)生的雜質(zhì)越少，產(chǎn)物純度越高。因此，甲胺化反應2-氯-3，4-二羥基苯乙酮和N-甲基芐最佳摩爾比為1∶1.5。

表1 反應物料比對胺化反應時間和產(chǎn)物純度的影響

2.2 胺化反應溫度和反應時間的考查

開展四組平行實驗，僅改變反應溫度，反應物料2-氯-3，4-二羥基苯乙酮和N-甲基芐摩爾比為1∶1.5，其他條件相同，分別在不同溫度下反應，以反應液中2-氯-3，4-二羥基苯乙酮殘留量≤2%為反應終點，液相監(jiān)控反應達到平衡的時間和反應平衡時反應液中芐基腎上腺酮純度，考查結(jié)果見表2。

表2 反應溫度對胺化反應時間和產(chǎn)物純度的影響

根據(jù)實驗結(jié)果可知，隨著反應溫度的提高，反應達到平衡的時間在縮短，產(chǎn)物純度在增加，當反應溫度為（40±2）℃時，繼續(xù)升高反應溫度，反應時間縮短不明顯，雜質(zhì)增加，產(chǎn)物純度降低。因此，胺化反應最佳溫度為（40±2）℃。綜合2.1和2.2實驗數(shù)據(jù)，胺化反應最佳時間為5 h。

2.3 還原反應Pd/C用量和反應時間的考查

開展四組平行實驗，僅改變催化劑Pd/C用量，將芐基腎上腺酮、甲醇加入反應器中，鹽酸調(diào)節(jié)pH為2～3，分別加入不同量的Pd/C，（35±2）℃保持氫氣壓力0.1～0.15 MPa，攪拌反應。液相跟蹤反應液中芐基腎上腺酮殘留量≤0.2%所需時間為反應平衡時間?？疾椴煌琍d/C用量對還原反應時間的影響，考查結(jié)果見表3。

表3 Pd/C用量對還原反應時間的影響

根據(jù)實驗結(jié)果可知，當Pd/C用量為芐基腎上腺酮質(zhì)量的20%時，反應7 h達到平衡。增加Pd/C用量，反應時間無明顯縮短；減少Pd/C用量，反應平衡時間大大延長，且Pd/C用量減小到芐基腎上腺酮質(zhì)量的10%時，反應平衡時原料殘留量＞0.2%。因此還原反應Pd/C的最佳用量為芐基腎上腺酮質(zhì)量的20%。

2.4 還原反應溫度和反應時間的考查

開展五組平行實驗，僅改變反應溫度，將芐基腎上腺酮、甲醇加入反應器中，鹽酸調(diào)節(jié)pH為2～3，加入芐基腎上腺酮質(zhì)量20%的Pd/C，分別在不同反應溫度下保持氫氣壓力0.1～0.15 MPa攪拌反應。液相跟蹤反應液中芐基腎上腺酮殘留量≤0.2%所需時間為反應終點?？疾椴煌磻獪囟葘€原反應時間和產(chǎn)物純度的影響，考查結(jié)果見表4。

表4 反應溫度對還原反應時間和產(chǎn)物純度的影響

根據(jù)實驗結(jié)果可知，增加反應溫度，反應時間明顯縮短，產(chǎn)物純度先升高后降低，反應溫度超過（35±2）℃時，反應時間縮短有限。因此還原反應最佳溫度為（35±2）℃。綜合2.3和2.4實驗數(shù)據(jù)，還原反應最佳反應時間為7 h。

2.5 手型拆分酒石酸用量的考查

開展四組平行實驗，僅改變DL-腎上腺素和L-酒石酸摩爾比，以拆分一次產(chǎn)物的D-腎上腺素殘留量為指標，考查DL-腎上腺素和L-酒石酸摩爾比對手型拆分效果的影響，考查結(jié)果見表5。

表5 物料摩爾比對手型拆分效果的影響

根據(jù)實驗結(jié)果可知，DL-腎上腺素和L-酒石酸摩爾比為1∶2時，D-腎上腺素含量最低，因此兩者的最佳摩爾比為1∶2。

3 結(jié)論

在腎上腺素合成工藝步驟中，優(yōu)化條件為：胺化反應2-氯-3，4-二羥基苯乙酮和N-甲基芐最佳摩爾比為1∶1.5，最佳反應溫度為（40±2）℃，最佳反應時間為5 h；還原反應Pd/C的最佳用量為芐基腎上腺酮質(zhì)量的20%，最佳溫度為（35±2）℃，最佳反應時間為7 h；手性拆分DL-腎上腺素和拆分劑L-酒石酸最佳摩爾比為1∶2。

上述合成工藝反應條件溫和，安全可行，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。