食管癌并發(fā)白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)間質(zhì)性肺炎1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)△

譚思怡，吳浦嫄，孟凡巖，王孔成，閆婧，任偉

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心/南京大學(xué)臨床腫瘤研究所，南京 210008

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是紫杉醇的新一代劑型，因不含聚氧乙烯醚蓖麻油而不易引起超敏反應(yīng)，已廣泛應(yīng)用于多種惡性實(shí)體腫瘤的化療方案，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、惡心嘔吐、疲勞和周圍神經(jīng)病變等，而關(guān)于肺毒性不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道較罕見(jiàn)[1]。目前，研究表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑方案是食管鱗狀細(xì)胞癌新輔助治療或晚期一線治療的一種高效且患者耐受性良好的可選治療方案[1-3]。既往文獻(xiàn)曾進(jìn)行過(guò)3例肺癌患者因白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后并發(fā)藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎的報(bào)道，且大劑量激素治療有效[4]，但查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)尚未見(jiàn)食管癌患者因白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后并發(fā)藥物相關(guān)間質(zhì)性肺炎的報(bào)道。本研究就1例食管癌并發(fā)白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)間質(zhì)性肺炎患者的臨床特點(diǎn)、治療效果進(jìn)行分析，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)其診療要點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 病歷資料

患者男，66歲。2018年8月6日于當(dāng)?shù)氐乃捱w市人民醫(yī)院查胃鏡提示距門齒33～36 cm處可見(jiàn)結(jié)節(jié)樣腫塊。同期病理示食管鱗狀細(xì)胞癌。2018年8月13日于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院行食管癌根治術(shù)，術(shù)后病理示ⅢB（pT3N1cM0）期食管鱗狀細(xì)胞癌。術(shù)后，2018年9月19日復(fù)查基線計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）未見(jiàn)明顯異常（圖1A）。于2018年9月21日至2018年11月7日接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇+洛鉑三周方案進(jìn)行術(shù)后輔助化療3個(gè)周期，過(guò)程順利。無(wú)特殊既往史，無(wú)肺部疾病史。個(gè)人史：有吸煙嗜好，20支/天，吸煙30年；無(wú)飲酒史；無(wú)粉塵接觸史。診斷經(jīng)過(guò)：2018年11月9日查G試驗(yàn)，檢測(cè)值為1104.5 pg/ml。2018年11月10日行CT復(fù)查發(fā)現(xiàn)雙肺彌漫性間質(zhì)性改變（圖1B），暫?？鼓[瘤治療?；颊呷粘；顒?dòng)尚可，無(wú)發(fā)熱，持續(xù)活動(dòng)后輕度胸悶，無(wú)氣喘。查體：雙肺呼吸音粗，無(wú)明顯干啰音、濕性啰音及爆裂音。予完善血常規(guī)、降鈣素原、痰培養(yǎng)，痰真菌培養(yǎng)，GM試驗(yàn)，咽拭子流感病毒核酸檢測(cè)、咽拭子培養(yǎng)+藥敏、EB病毒DNA，巨細(xì)胞病毒DNA、結(jié)核抗體、痰抗酸桿菌、傳染病十項(xiàng)檢查均未見(jiàn)明顯異常，故排除細(xì)菌感染、真菌感染、病毒感染、結(jié)核感染、特異性感染。血?dú)夥治鑫匆?jiàn)明顯異常。肺功能+彌散功能檢查提示肺通氣功能和彌散功能均基本正常。呼吸科會(huì)診考慮間質(zhì)性肺炎，與藥物有關(guān)。2018年11月14日復(fù)查G試驗(yàn)，檢測(cè)值為212.5 pg/ml。2018年11月19日復(fù)查G試驗(yàn)，檢測(cè)值為217.9 pg/ml。雖然G實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果提示陽(yáng)性，但經(jīng)呼吸科醫(yī)師會(huì)診考慮為接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后測(cè)定，且患者暫無(wú)呼吸困難、咳嗽、咳痰、發(fā)熱等感染癥狀，考慮G實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)結(jié)果可能為假陽(yáng)性?；颊呔芙^進(jìn)行支氣管鏡肺泡灌洗和肺活檢等檢查。排除細(xì)菌、真菌、病毒和特異性感染，因尚未見(jiàn)任何洛鉑相關(guān)間質(zhì)性肺炎的臨床報(bào)道，故臨床考慮為白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療相關(guān)間質(zhì)性肺炎，之后未再實(shí)施該方案化療及術(shù)后輔助放療。予激素治療（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈注射維持7天，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉20 mg靜脈注射維持7天，醋酸潑尼松20 mg口服維持7天，醋酸潑尼松15 mg口服維持7天，醋酸潑尼松10 mg口服維持7天，后逐步減量至2.5 mg，持續(xù)口服2周后停用），同步經(jīng)驗(yàn)性予鹽酸莫西沙星預(yù)防性抗細(xì)菌感染，復(fù)方磺胺甲惡唑預(yù)防性抗機(jī)會(huì)性感染，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療1周后，復(fù)查胸部CT提示肺部間質(zhì)性改變，與之前的診斷結(jié)果類似（圖1C），病情未進(jìn)一步發(fā)展，患者活動(dòng)后輕度胸悶癥狀亦完全消失，考慮治療有效。后續(xù)治療：因患者復(fù)查CT提示右側(cè)胸廓入口處轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較前新發(fā)，且正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）-CT提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮病情進(jìn)展，改行不含白蛋白結(jié)合型紫杉醇的二線治療及姑息性放療。隨訪：定期復(fù)查胸部CT，提示患者間質(zhì)性肺炎一直控制，未見(jiàn)進(jìn)展（圖1D）。

圖1 66歲男性食管癌患者不同時(shí)間的胸部CT影像圖

2 討論

2.1 紫杉烷類相關(guān)間質(zhì)性肺炎的臨床特點(diǎn)及診療

紫杉烷類相關(guān)間質(zhì)性肺炎主要涉及的藥物包括紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇，主要涉及的病種包括乳腺癌、胃癌、肺癌等惡性腫瘤。紫杉烷誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺炎少見(jiàn)且難以預(yù)測(cè)。有研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇相關(guān)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為3%～12%[5]，其中，3級(jí)以上嚴(yán)重間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為0.73%[8]，白蛋白結(jié)合型紫杉醇引起的間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為1.5%～4.5%，多西他賽引起的間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為4.6%[6]。目前，紫杉烷相關(guān)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與過(guò)敏反應(yīng)和細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性有關(guān)，即藥物可能通過(guò)細(xì)胞毒性作用直接損傷肺，也可能通過(guò)影響免疫系統(tǒng)間接損傷肺，兩種機(jī)制亦可共同作用，導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎。紫杉烷類藥物抗腫瘤的主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制微管降解，誘導(dǎo)微管穩(wěn)定聚合，使腫瘤細(xì)胞于有絲分裂前G2期被阻滯，導(dǎo)致不能分裂。微管穩(wěn)定聚合導(dǎo)致巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1），具有抗腫瘤的作用。然而，這些細(xì)胞因子可能對(duì)正常肺細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用，并且在愈合過(guò)程中可能發(fā)生纖維化。年齡、化療藥物劑量、化療藥物療程、是否聯(lián)合放療、是否與其他細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用、是否合并肺部基礎(chǔ)疾病是藥物相關(guān)間質(zhì)性肺炎的主要影響因素。紫杉烷類相關(guān)間質(zhì)性肺炎的臨床特點(diǎn)：①白蛋白紫杉醇相關(guān)間質(zhì)性肺炎的潛伏期長(zhǎng)短不一，一般在接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后的數(shù)周至數(shù)月起病，主要臨床癥狀包括發(fā)熱、胸悶、呼吸困難、呼吸衰竭，重癥可導(dǎo)致死亡；②影像學(xué)檢查多表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為雙肺小葉間隔增生、胸膜增厚、廣泛毛玻璃影甚至肺實(shí)變；③病原學(xué)檢查結(jié)果為陰性，抗生素治療無(wú)效；④支氣管肺活檢病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡間質(zhì)性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡損傷。紫杉烷類相關(guān)間質(zhì)性肺炎的治療方法主要為經(jīng)驗(yàn)性激素治療：強(qiáng)的松的起始劑量為0.5～1 mg/kg，起效后逐漸減量。對(duì)類固醇激素治療有效的患者，1～2周內(nèi)即可見(jiàn)呼吸困難明顯緩解，胸部CT顯示病灶明顯改善；對(duì)類固醇激素治療無(wú)效的患者，呼吸困難會(huì)進(jìn)行性加重，1個(gè)月左右胸部CT顯示病灶呈進(jìn)行性發(fā)展，最終患者會(huì)因腫瘤進(jìn)展或呼吸衰竭導(dǎo)致死亡。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)患者的預(yù)后較好[4-9]。

2.2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)間質(zhì)性肺炎的臨床特點(diǎn)及診療

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型的、無(wú)溶劑型的蛋白結(jié)合型紫杉醇。與紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇具有多種優(yōu)勢(shì)，可在腫瘤局部產(chǎn)生更高的紫杉醇濃度，且注射時(shí)間短，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率極低[10-11]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇的主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、惡心、嘔吐、疲勞、周圍神經(jīng)病變[1]，而間質(zhì)性肺炎是其極為少見(jiàn)卻潛在致命，同時(shí)極易被忽視的不良反應(yīng)。本研究中的食管癌患者術(shù)后接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合洛鉑化療后并發(fā)藥物相關(guān)間質(zhì)性肺炎。Kashiwada等[12]進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)是否有肺部疾?。ㄩg質(zhì)性肺炎）病史是白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)間質(zhì)性肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素，110例晚期肺癌患者進(jìn)行了白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療，其中9例（8.2%）患者并發(fā)間質(zhì)性肺炎，而白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)間質(zhì)性肺炎在既往存在間質(zhì)性肺炎的患者中的發(fā)生率為19.0%（8/42），而在既往無(wú)間質(zhì)性肺炎患者中的發(fā)生率為1.5%（1/68）。本研究的患者雖然否認(rèn)有間質(zhì)性肺炎史，但因?yàn)殚L(zhǎng)期抽煙，其化療前的基線CT提示其存在輕度的間質(zhì)性肺纖維化的影像學(xué)征象，這也是其最終發(fā)生間質(zhì)性肺炎的重要因素之一。相對(duì)于既往文獻(xiàn)報(bào)道的白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)間質(zhì)性肺炎、紫杉醇相關(guān)間質(zhì)性肺炎，本研究報(bào)道的患者除了出現(xiàn)活動(dòng)后輕度胸悶的癥狀外，尚未出現(xiàn)呼吸困難、干咳、畏寒、發(fā)熱等一系列臨床癥狀，考慮其原因一方面為患者進(jìn)行了早期診斷，于癥狀出現(xiàn)前已在影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)，另一方面由于患者的間質(zhì)性肺炎改變主要位于雙上肺，對(duì)肺功能的實(shí)質(zhì)影響不大，后期亦通過(guò)復(fù)查肺功能對(duì)此加以證實(shí)。本研究報(bào)道的患者對(duì)大劑量激素治療有效。目前，診斷白蛋白結(jié)合型紫杉醇引起的間質(zhì)性肺炎無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。間質(zhì)性肺疾病的發(fā)病原因包括系統(tǒng)性疾病、職業(yè)、生活環(huán)境、某些藥物、放射治療以及某些特定病原微生物等。因此，診斷藥物相關(guān)間質(zhì)性肺炎必須排除感染、特發(fā)性等其他因素引起的間質(zhì)性肺炎。支氣管肺泡灌洗和肺活檢可以排除其他病因。但本研究?jī)H進(jìn)行了CT的臨床診斷。本研究的患者是行白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合洛鉑三周方案化療3個(gè)周期后并發(fā)間質(zhì)性肺炎的。洛鉑的主要不良反應(yīng)為血小板減少、白細(xì)胞減少，未見(jiàn)洛鉑引起間質(zhì)性肺炎的文獻(xiàn)報(bào)道[13]，因此，本研究的病例考慮為白蛋白結(jié)合型紫杉醇引起的藥物性間質(zhì)性肺炎。

3 結(jié)論

綜上所述，間質(zhì)性肺疾病是紫杉烷治療中嚴(yán)重且潛在致命的不良反應(yīng)，因發(fā)生率低，臨床上極易誤診或忽略，因此，臨床醫(yī)師和患者均應(yīng)提高對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇可能導(dǎo)致的肺部損傷的認(rèn)識(shí)。既往無(wú)間質(zhì)性肺炎的患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后，出現(xiàn)新的呼吸系統(tǒng)癥狀和發(fā)生新的肺部感染時(shí)，必須通過(guò)肺功能、胸片、胸部CT檢查進(jìn)行監(jiān)測(cè)，建議于診斷病因之前停止治療，排除細(xì)菌、真菌、病毒和特發(fā)性感染等其他因素引起的間質(zhì)肺炎后，若診斷為白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)間質(zhì)性肺炎，可采用經(jīng)驗(yàn)性大劑量激素沖擊治療，并影像學(xué)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者肺部情況。