左西孟旦治療慢性心力衰竭患者的效果

初英虹，邢艷秋，張霞(通信作者)，李雪輝，陳煥芹，王志浩，宋一平，張珍，凌明英

1 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科·山東省心血管疾病蛋白質(zhì)組學(xué)重點實驗室 (山東濟南 250012)；2 日照市中心醫(yī)院心內(nèi)科 (山東日照 276800)

心血管疾病是在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致人類死亡的最普遍原因。其中，心力衰竭患者的病死率、發(fā)病率和醫(yī)療費用最高。老年慢性心力衰竭患者的癥狀多不典型，需監(jiān)測心力衰竭血清生物標(biāo)記物的濃度，及早診斷，并進行危險分層，以指導(dǎo)治療。氨基末端腦利鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)被認為是當(dāng)前確診心力衰竭最常用的指標(biāo)[1]。左西孟旦的正性肌力作用和外周血管舒張作用，可增加心輸出量，降低外周壓力。關(guān)于左西孟旦臨床應(yīng)用的研究目前多集中于觀察癥狀緩解或NT-proBNP水平改變。本研究旨在探討左西孟旦治療慢性心力衰竭患者的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1—12月于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科住院的80例患者，3例在臨床研究中退出或失訪，最終共納入77例，其中男38例，女39例。隨機分為試驗組(40例)和對照組(37例)。兩組性別、年齡、疾病分類、心功能分級等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤0.40；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性左心力衰竭或急性心肌梗死的患者；伴有嚴重的肝、腎功能損害的患者；惡性心律失常的患者；對試驗藥物過敏或有禁忌證的患者；近3個月內(nèi)曾參加其他臨床研究的患者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有慢性心力衰竭患者均給予常規(guī)治療，包括阿司匹林、血管擴張劑、利尿劑、洋地黃制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑等。

試驗組在上述治療基礎(chǔ)上加用左西孟旦(山東齊魯制藥公司，國藥準(zhǔn)字H20100043，12.5 mg/支)，治療初始負荷劑量為12 μg/kg，靜脈注射時間>10 min，之后以0.1 μg/(kg·min)的速度持續(xù)靜脈滴注或使用微量泵泵入24 h，僅使用1次。

1.3 臨床評價

(1)治療72 h后，比較兩組臨床總有效率。療效判定：顯效，患者癥狀消失或基本消失，心功能改善≥2級；有效，患者癥狀減輕，心功能改善1級；無效，癥狀無改善，心功能無變化或惡化；臨床總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)檢測兩組治療前24 h以及治療72 h后的空腹血清NT-proBNP、肽素(Copeptin)水平；采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗測定Copeptin水平，由上海研輝生物科技有限公司提供試劑盒；采用全自動酶聯(lián)免疫吸附分析系統(tǒng)測定NT-proBNP水平，由美國Biosite公司提供Triage Meter Plus儀。(3)在治療期間密切觀察患者的生命體征、心電圖、血常規(guī)[白細胞(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)]、尿常規(guī)、肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)]、腎功能[尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)]、電解質(zhì)[鉀(K+)、 鈉(Na+)]等指標(biāo)變化情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

對照組顯效11例，有效14例，無效15例，臨床總有效率為62.5%；試驗組顯效19例，有效14例，無效4例，臨床總有效率為89.2%。試驗組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血清Copeptin水平比較

治療前，兩組Copeptin的水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.037,P>0.05)。兩組治療后血清Copeptin的水平較同組治療前明顯降低(對照組t=5.044，P<0.001；試驗組t=3.950，P<0.001)。試驗組Copeptin水平較對照組的降幅更大(t=3.403,P<0.001)，見表2。

表2 兩組患者血清Copeptin水平比較

2.3 兩組治療前后血清NT-proBNP水平比較

治療前，兩組NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.422,P>0.05)。兩組治療72 h后NT-proBNP水平較治療前均明顯降低(對照組t=5.643，P<0.001；試驗組t=5.794，P<0.001)，且試驗組降低幅度明顯大于對照組(t=3.684,P<0.001)，見表3。

表3 兩組血清NT-proBNP水平比較

2.4 安全性

對照組出現(xiàn)1例低血壓，1例竇性心動過速，不良反應(yīng)發(fā)生率為5%；試驗組出現(xiàn)1例室顫，1例低血壓，1例視物模糊，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.1%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過停藥或?qū)ΠY處理后癥狀均得到緩解。兩組血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組試驗后檢測指標(biāo)比較

3 討論

隨著人們生活水平的提高，人均壽命延長，心血管疾病患者生存期隨之延長，導(dǎo)致心力衰竭患病率逐年增高，預(yù)計到2030年心力衰竭的患病率將會升高46%[2]。雖然心力衰竭患者的治療水平日益提高，但病死率仍然很高。因此，及時準(zhǔn)確的診斷是提高心力衰竭患者治療效果和生命質(zhì)量的前提和基礎(chǔ)。NT-proBNP檢測被推薦用于心力衰竭的篩查、診斷及病情評估[3]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療72 h后NT-proBNP水平較治療前均明顯降低，證實NT-proBNP能夠真實反映心力衰竭的病情變化。然而，試驗組Copeptin水平較對照組的降幅更大，提示Copeptin水平變化反映心力衰竭的病情變化可能較NT-proBNP更敏感。究其原因，這可能與NT-proBNP水平還受患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、心臟大小及室壁張力等因素制約。因此，Copeptin可能是一個新的心力衰竭生物學(xué)標(biāo)志物。

神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子系統(tǒng)的過度激活是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的機制之一。Copeptin是精氨酸加壓素(Arginine Vasopressin，AVP)原C末端的一部分，與AVP呈顯著正相關(guān)。研究顯示，AVP能刺激成纖維化細胞引起心肌纖維化，Copeptin水平較穩(wěn)定，可以代替AVP[4]。因此，Copeptin可用于評價心力衰竭患者的病情嚴重程度。Copeptin的持續(xù)過度表達可能參與了慢性心力衰竭的發(fā)生和進展[5]。既往研究結(jié)果顯示，Copeptin水平與慢性心力衰竭的嚴重程度明顯相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，Copeptin水平在治療后顯著降低，說明Copeptin可用于評估心臟功能的改善情況。

經(jīng)強心、利尿、擴血管等常規(guī)治療往往無法降低慢性心力衰竭的病死率。左西孟旦作為一種新型的鈣離子增敏劑，可顯著緩解心力衰竭患者的癥狀[6]。本研究結(jié)果顯示，試驗組臨床有效率明顯高于對照組，試驗組Copeptin和NT-proBNP水平均明顯降低，說明左西孟旦在老年慢性心力衰竭的治療中起到重要作用。我們考慮與以下作用機制有關(guān)：(1)擴張肺血管及冠狀血管，增加血管平滑肌的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)敏感性，減少鈣離子內(nèi)流，增加細胞內(nèi)鈣離子，擴張血管，改善冠脈的血流，降低血管外周阻力，從而改善患者臨床癥狀；(2)提高心肌肌鈣蛋白C(cardiac troponin C, cTn C)的氨基末端與鈣離子的結(jié)合，增加心肌收縮力和心輸出量；(3)降低多種炎性因子水平，起到抗炎、抗氧化及抗細胞凋亡的作用。

綜上所述，左西孟旦可明顯降低慢性心力衰竭患者的血清Copeptin和NT-proBNP水平，緩解患者的癥狀和體征。由于本研究的樣本量小，觀察時間較短，尚不能說明Copeptin和NT-proBNP對慢性心力衰竭患者遠期的預(yù)后價值，因此，今后將通過多中心樣本研究進一步證實。