非醫(yī)療因素對老年急性髓性白血病診療規(guī)范化及預(yù)后的影響

周巧林，許芳，文菁菁，胡宏，劉宜平，蘇靜，石林，屈玟，張亞

（綿陽市中心醫(yī)院血液科,四川 綿陽）

0 引言

急性髓系白血病（Acute myelogenous leukemia，AML）是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，中位診斷年齡是65-70歲，隨年齡增長，發(fā)病率升高。70% 的AML 發(fā)生于60歲以后[1-3]。老年AML 患者具有獨(dú)特的生物學(xué)及臨床特征，總體預(yù)后較年輕患者差。老年AML 的治療選擇，除外年齡、性別、體能狀況、遺傳學(xué)分層等生物學(xué)因素，診斷的完整性、付費(fèi)方式等非醫(yī)療因素也可能影響治療方式的選擇，從而影響預(yù)后。本研究回顧性分析了我院診治的老年AML 患者的臨床資料及生存情況，探索對診療規(guī)范及預(yù)后的影響因素，為老年AML 的適宜治療的選擇提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

2003年1月至2018年06月綿陽市中心醫(yī)院血液科收治的179例初治老年（≥60歲）AML（非急性早幼粒細(xì)胞白血?。┗颊撸渲心行?07例，女性72例，患者診斷均符合WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療情況

非積極治療、病初積極治療、全程積極治療。非積極治療組指，一旦確診，拒絕所有抗白血病治療患者。病初積極治療組指，誘導(dǎo)治療階段選擇抗白血病治療，鞏固階段或首次緩解治療后拒絕進(jìn)一步抗白血病治療；全程積極治療指診斷明確后規(guī)律治療，選擇標(biāo)準(zhǔn)或減低劑量化療、小劑量化療、最佳支持治療等。其中全程積極治療包括：1）標(biāo)準(zhǔn)治療或預(yù)激治療：標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（100mgm2·d）聯(lián) 合IDA（8～12mg/m2·d）或DNR（40mg/m2·d1-5）或Mitox（6mg/m2·d1-3）或高三尖杉酯堿（2mg/m2）。小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C 為基礎(chǔ)的CAG、HAG等方案，A：Ara-C；C：Acla；H：HHT）；地西他濱聯(lián)合小劑量化療等。2）最佳支持治療或減量化療：抗感染、成分輸血, 小劑量Ara-C（20mg，每日2 次，連用10d），地西他濱（20mg/m2·d，5-10d）。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》第3 版，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和未緩解（NR）?？偵嫫冢∣S）定義為第1 次確診為AML 至死亡或隨訪截止的日期。隨訪時(shí)間為AML 診斷至死亡或隨訪截止的日期。隨訪時(shí)間截至2018年06月30日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間率的比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher，s 精確檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，并應(yīng)用Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，采用COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)

179例患者中位年齡69歲（60～87歲）。我院老年AML 患者醫(yī)保覆蓋率為91.6%，其中33例為社保，38例為居保，93例為新農(nóng)合，僅14例患者為自費(fèi)，以新農(nóng)合為醫(yī)保主體。不良預(yù)后因素方面，體能評分≥3分比例29.6%；49.7% 有一個(gè)或多個(gè)合并癥；16.8% 為繼發(fā)白血病，29例為骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化而來，1例為乳腺癌繼發(fā)。診斷規(guī)范性上，僅29例患者進(jìn)行了完整的MICM檢查，其余患者僅完善骨髓形態(tài)學(xué)±流式細(xì)胞術(shù)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，新農(nóng)合患者未完成完整MICM 檢查的比率為90.3%（84/141），明顯多于社保及居?；颊撸町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043）。非積極治療組中，未完成完整MICM檢查的比例為95.9%（70/73）明顯多于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。

2.2 患者治療情況

治療方案包括非積極治療，病初積極治療，全程積極治療，各自比例分別為40.8%（73/179）、40.2%（72/179）、19.0%（34/179）。73例非積 極治療，其中，新 農(nóng) 合占58.9%（43/73）。進(jìn)一步分析顯示，年齡、MICM 檢查完整性、誘導(dǎo)緩解情況是影響治療的選擇的相關(guān)因素，而性別、體能狀況、遺傳學(xué)分層、醫(yī)保類型統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著差異，見表1。

表1 179例老年AML 患者治療選擇的影響因素分析

2.3 生存分析和預(yù)后

截至隨訪結(jié)束，179例老年AML 患者中存活9例。經(jīng)初始誘導(dǎo)治療后，19例獲得CR，12例獲得PR，緩解率29.2%（31/106），CR 率僅17.9%（19/106）。生存分析的有效病例數(shù)為105例，中位OS時(shí)間為81 天，OS ≥12月的24例（22.9%），3年OS 僅為3.8%。分析可能影響生存時(shí)間的原因如下：

2.3.1 年齡對生存時(shí)間的影響

根據(jù)不同年齡進(jìn)行分層，隨訪到患者105例，＜70歲63例，≥70歲42例，兩組的中位生存時(shí)間分別為112 和52 天。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031，圖1）。

圖1 年齡對生存時(shí)間的影響

2.3.2 治療選擇對生存時(shí)間的影響

本研究非積極治療組34例，病初積極治療組39例，全程積極治療組32例。各組中位生存時(shí)間分別為3、31、194 天，非積極治療組生存時(shí)間明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，圖2）

圖2 治療選擇對生存時(shí)間的影響

2.3.3 體能狀況對生存時(shí)間的影響

根據(jù)患者初次診斷時(shí)的一般狀況，采用國際通用的評分指數(shù)（ECOG）進(jìn)行評分，分為ECOG 0-1分和ECOG 2-4分，兩組有效隨訪患者分別為76例和29例，中位生存分別為130 和36 天，生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，圖3）

圖3 不同體能狀況的老年AML 患者的生存分析

2.3.4 誘導(dǎo)緩解對生存時(shí)間的影響

經(jīng)誘導(dǎo)治療，獲得PR 或CR 為有效，NR 為無效，兩組的有效隨訪患者分別為7例、30例，中位生存時(shí)間分別為446、56 天，生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001，圖4）

圖4 患者初始誘導(dǎo)療效對生存時(shí)間的影響

2.3.5 初治時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)對生存時(shí)間的影響

根據(jù)患者初次診斷時(shí)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)，分為白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100×109/L 和＜100×109/L，兩組有效隨訪患者分別為16例和89例，中位生存分別為84 天和45 天，生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025，圖5）

圖5 患者初治時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)對生存時(shí)間的影響

2.3.6 經(jīng)單因素分析

遺傳學(xué)分層低中危vs 高危，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.694），MICM 完成完整vs 不完整，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.866）。

2.3.7 預(yù)后的多因素分析

結(jié)果顯示體能狀況差（ECOG3-4分）、高白細(xì)胞水平（≥100×109/L）獨(dú)立的預(yù)后不良因素。

3 討論

隨著醫(yī)療條件的改善、診療的越加規(guī)范，年輕AML 患者的生存率有顯著改善，老年AML 也有所獲益，但老年患者的總體預(yù)后仍不樂觀。老年AML 患者由于其獨(dú)特的生物學(xué)特征，合并癥發(fā)生率更高、器官功能的老化、治療相關(guān)毒性增加等，且個(gè)體差異很大，導(dǎo)致治療有效率低于年輕患者，而死亡率遠(yuǎn)高于年輕患者[4]。除外治療方案選擇對預(yù)后的影響，多因素研究顯示，非醫(yī)療因素如遺傳學(xué)分層、體能狀況、年齡、有無臟器合并癥、初治時(shí)白細(xì)胞數(shù)等可能是影響預(yù)后的獨(dú)立因素[5-6]。因此，本研究我們擬對治療方案外的可能與診療規(guī)范性及預(yù)后有關(guān)因素進(jìn)行分析和探討。

綿陽地區(qū)老年AML 患者醫(yī)保方式以新農(nóng)合為主體。AML 的規(guī)范診斷，應(yīng)包括骨髓形態(tài)學(xué)、免疫組化及流式細(xì)胞學(xué)、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)、染色體核型分析等檢查，以指導(dǎo)治療策略及預(yù)后。本研究中，完整的MICM 檢查完成率低，僅16例，新農(nóng)合組、未治療組占比高，可能因素為，本地區(qū)經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)，患者及家屬對疾病的認(rèn)知以及經(jīng)濟(jì)因素影響著檢查的完整性。

老年AML 患者預(yù)后較年輕患者差，國外文獻(xiàn)報(bào)道，老年AML 中位OS時(shí)間為7.8個(gè)月左右，1年OS 率為37.4%左右。即使接受化療，5年生存率僅為15%左右[7]。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，化療組患者中位0S時(shí)間較最佳支持治療組長，分別為210 d 和90d[8]。而本研究患者中位OS時(shí)間為81 天，OS ≥12月的24例（22.9%），3年OS 僅為3.8%。分析原因可能與本地區(qū)經(jīng)濟(jì)狀況欠發(fā)達(dá)有關(guān)，放棄治療率高，藥物治療和支持療法均不能達(dá)到預(yù)期。

多數(shù)研究認(rèn)為適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度化療的患者的CR 率及OS 均高于非標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度治療組，由此，治療方案是影響老年AML 患者預(yù)后的重要因素[9-10]。另外，另一項(xiàng)研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度化療的預(yù)后亦優(yōu)于去甲基化質(zhì)量組，該研究中，老年AML 患者接受7+3 標(biāo)準(zhǔn)方案化療和去甲基化治療的OS分別是14.7月vs 4.3月[11]。但是，除外治療因素，年齡、體能狀況、初治白細(xì)胞數(shù)、遺傳學(xué)因素也是影響生存時(shí)間的重要因素。

年齡對預(yù)后的影響有較多爭議，有的研究顯示年齡是獨(dú)立不良預(yù)后因素，有的顯示為非獨(dú)立預(yù)后因素[12-15]。本研究中，單因素分析，年齡是影響OS 的危險(xiǎn)因素，但年齡不是獨(dú)立預(yù)后不良因素。本研究中60-69歲組3例生存時(shí)間大于3年，大于5年為2例，而≥70歲組僅1例大于3年，無存活5年的患者。9例患者年齡≥80歲，多數(shù)生存不超過4月。本研究中，1例＞80歲的AML 患者OS 為1797 天，該患者采用的標(biāo)準(zhǔn)方案化療。故需考慮年齡并不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相對“健康”的患者可考慮標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度化療。

老年AML 患者體能狀況年輕患者差，合并癥更多，是影響治療選擇的重要因素。ECOG 體能狀態(tài)＜2分及合并癥少的患者對標(biāo)準(zhǔn)化療有著更好的耐受，治療相關(guān)毒性作用更小。[16]另外，不同的合并癥評分系統(tǒng)，對預(yù)后評估可能存在差異性，萬偉等的研究中顯示，合并癥評分系統(tǒng)CCI優(yōu)于HCT-CI 以及CIRS-G，對OS 有較好的預(yù)測價(jià)值[8]。本研究中，ECOG＜2分是預(yù)后影響因素，且是獨(dú)立不良預(yù)后因素；而有無合并癥，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，合并癥并不一定是老年AML 的相關(guān)預(yù)后因素。對于老年及年輕患者，初診時(shí)為高白細(xì)胞白血病，是預(yù)后不佳的因素之一[17-18]。本研究中，初治白細(xì)胞水平≥100×109/L，是影響OS時(shí)間的有效因素，且是影響OS時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

遺傳學(xué)分層是影響老年AML 患者預(yù)后的重要因素，且多數(shù)研究表示，遺傳學(xué)分層是獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。一項(xiàng)包含98例老年AML 患者的研究，老年患者有著更高的TP53、PTPN11、RUNX1、TET2、ASXL1 基因突變率，有著DNMT3A 、TP53 突變的患者CR 明顯降低，F(xiàn)LT3-ITD 、DNMT3A、TP53 突變的患者OS 也明顯更差。并且FLT3-ITD 和TP53 突變是獨(dú)立不良預(yù)后因素。相反，PTPN11 突變有著較好的預(yù)后，并且是獨(dú)立預(yù)后良好因素[19]。而本研究中，單因素分析顯示，遺傳學(xué)分層低危組、中危組、高危組的OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能是，本研究中心處于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，本研究中老年AML 患者進(jìn)行完整的MICM 檢查的比例較低，約16.4%，絕大多數(shù)患者處于高危組，低中危組病例數(shù)僅3例，樣本量小，結(jié)果缺乏充分的證據(jù)。

4 結(jié)論

老年AML 患者的預(yù)后明顯較年輕患者差，治療具有挑戰(zhàn)性，而綿陽本地區(qū)經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)，進(jìn)行規(guī)范MICM 檢查的患者比例較少，本研究中ECOG 評分＞2分和初治時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100×109/L 是預(yù)后的獨(dú)立不良預(yù)后因素，對于未行完整MICM 檢查的患者，盡可能篩選出相對“健康”患者，進(jìn)行傾向標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的治療，可能是改善本地區(qū)老年AML 患者生活質(zhì)量和生存時(shí)間的有效措施。