D-二聚體與慢性心力衰竭院內(nèi)死亡的相關(guān)性

佟菲，王傳合，韓蘇，李影，李志超，孫志軍

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽 110022）

心力衰竭 （簡稱心衰） 是心血管疾病中最常見的、有潛在致命風(fēng)險的綜合征，是多數(shù)心血管疾病晚期的臨床狀態(tài)。心衰時伴凝血功能異常并有栓塞風(fēng)險［1］，栓塞源自血液淤積、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和炎癥免疫系統(tǒng)改變以及內(nèi)皮損傷［2］。D-二聚體 （D-dimer）是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是凝血功能異常和有血栓栓塞風(fēng)險的標(biāo)志物［3］。心衰發(fā)生時可伴隨D-dimer升高［4］。研究［5］發(fā)現(xiàn)，D-dimer升高與慢性心衰的長期預(yù)后不良有關(guān)，但關(guān)于D-dimer與慢性心衰院內(nèi)死亡的相關(guān)性研究較少。本研究旨在通過對慢性心衰患者的D-dimer和相關(guān)臨床資料進(jìn)行大樣本回顧性分析，探索D-dimer與慢性心衰院內(nèi)死亡之間的相關(guān)性，以提高對慢性心衰時D-dimer的臨床認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科2013年1月至2018年12月因慢性心衰住院的患者3 753例。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1） 心功能分級符合美國紐約心臟病協(xié)會 （NYHA） Ⅰ～Ⅳ級的缺血性心肌病、擴(kuò)張性心肌病、高血壓性心肌病、心動過速性心肌?。唬?） N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）> 125 ng/L；（3）入院后完善D-dimer檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1） 急性心肌梗死；（2） 嚴(yán)重肝腎功能不全，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶>參考值上限的3倍，估算腎小球濾過率<30 mL·min-1·1.73 m-2；（3） 心臟瓣膜病及肺源性心臟??；（4） 入院前1個月內(nèi)口服抗凝藥物；（5） 惡性腫瘤；（6） 主動脈夾層；（7） 深靜脈血栓；（8） 肺栓塞；（9） 近1個月內(nèi)有外科手術(shù)或外傷史；（10） 嚴(yán)重感染。最終納入本研究患者2 840例，其中男性1 596例，平均年齡 （64.33±14.04） 歲；女性1 244例，平均年齡 （70.51±12.34） 歲。心衰病因：缺血性心肌病1 341例 （47.2%），擴(kuò)張性心肌病338例 （11.9%），高血壓性心肌病521例 （18.3%），心動過速性心肌病640例（22.6%）。所有患者均簽署知情同意書，本研究通過中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院科研項目倫理審批。

1.2 檢測項目與方法

1.2.1 血液指標(biāo)測定：所有患者在入院后24 h內(nèi)抽取外周靜脈血。D-dimer應(yīng)用ACL TOP700自動分析儀器和HemosIL RecombiPlasTin2G試劑盒 （美國Instrumentation Laboratory公司），采用免疫比濁法測定。測定的血液指標(biāo)包括淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、腦鈉肽 （brain natriuretic peptide，BNP）、白蛋白、血肌酐、血鉀、血鈉。

1.2.2 超聲心動圖檢查：患者行心臟超聲檢查，以Simpson法測量左心室射血分?jǐn)?shù) （left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布者用表示，組間比較用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布者用M （P25～P75） 表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料用率 （%） 表示，組間比較用χ2檢驗。采用Spearman相關(guān)分析和多元逐步回歸分析D-dimer與其他因素的相關(guān)性。利用受試者操作特征 （receiver operating characteristic，ROC） 曲線的約登指數(shù)確定D-dimer預(yù)測院內(nèi)死亡發(fā)生的最佳界值。采用多因素逐步二元logistic回歸模型，針對各項可能影響院內(nèi)死亡發(fā)生的因素行單因素和多因素分析，單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素回歸分析。使用MedCalc 15.0繪制各獨立危險因素預(yù)測發(fā)生院內(nèi)死亡的ROC曲線，根據(jù)各指標(biāo)曲線下面積 （area under curve，AUC），比較各獨立危險因素對院內(nèi)死亡發(fā)生的預(yù)測價值。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線臨床資料的比較

生存組和院內(nèi)死亡組比較，男性比例、年齡、糖尿病發(fā)病率、血小板計數(shù)、LVEF的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P> 0.05）。與生存組相比，院內(nèi)死亡組高血壓發(fā)病率、淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)以及血紅蛋白、白蛋白、血鈉水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （P< 0.05），NYHA Ⅲ/Ⅳ分級、BNP、血肌酐、血鉀、D-dimer水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （P<0.05）。見表1。

2.2 不同NYHA分級中BNP和D-dimer水平的變化

2 840例患者中，不同NYHA分級中BNP和D-dimer的水平以中位數(shù) （95%CI） 表示。不同NYHA分級間BNP和D-dimer的比較采用Mann-WhitneyU檢驗，結(jié)果顯示，隨著NYHA分級的增加，BNP和D-dimer水平逐級升高，各分級間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P<0.01）。見表2。

2.3 D-dimer與其他因素的Spearman相關(guān)分析和多元逐步回歸分析

表1 2組患者基線臨床資料的比較Tab.1 Comparison of the baseline clinical data of the two groups

表2 各NYHA分級中BNP和D-dimer水平的變化Tab.2 BNP and D-dimer levels of the different NYHA classes

在2 840例患者中，將D-dimer與各因素分別行Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示，D-dimer與年齡 （r=0.208，P< 0.001）、單核細(xì)胞計數(shù) （r=0.142，P< 0.001）、BNP （r=0.435，P< 0.001）、血肌酐 （r=0.184，P<0.001）、血鉀 （r=0.038，P=0.043） 呈正相關(guān)；D-dimer與LVEF （r=-0.234，P< 0.001）、淋巴細(xì)胞計數(shù) （r=-0.213，P< 0.001）、血紅蛋白 （r=-0.217，P< 0.001）、血小板計數(shù) （r=-0.049，P=0.01）、白蛋白 （r=-0.415，P< 0.001）、血鈉 （r=-0.157，P< 0.001） 呈負(fù)相關(guān)。

將Spearman相關(guān)分析中具有相關(guān)性的指標(biāo)為自變量，以D-dimer為因變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示，D-dimer與BNP呈正相關(guān) （P=0.031），與白蛋白、血鈉、淋巴細(xì)胞計數(shù)呈負(fù)相關(guān) （分別為P<0.001，P< 0.001，P=0.021）。見表3。

2.4 單因素和多因素logistic回歸分析慢性心衰患者發(fā)生院內(nèi)死亡的危險因素

利用ROC曲線的約登指數(shù)確定D-dimer預(yù)測院內(nèi)死亡發(fā)生的最佳界值，D-dimer界值為614 μg/L，敏感度為67.4%，特異度為84.4% （AUCD-dimer=0.815，95%CI：0.800～0.830）。按 照D-dimer>614 μg/L和D-dimer≤614 μg/L分組。logistic單因素回歸分析結(jié)果顯示，單核細(xì)胞計數(shù)、BNP、血肌酐、血鉀、D-dimer是慢性心衰患者院內(nèi)死亡的危險因素 （P< 0.05），血紅蛋白、白蛋白、血鈉是院內(nèi)死亡的保護(hù)因素 （P< 0.05）。將單因素分析有意義因素納入多因素逐步二元logistic回歸模型，最終得出D-dimer、BNP、血肌酐升高和血紅蛋白降低是慢性心衰發(fā)生院內(nèi)死亡的獨立危險因素 （P< 0.05）。D-dimer>614 μg/L組發(fā)生院內(nèi)死亡的風(fēng)險是D-dimer≤614 μg/L組的5.69倍。見表4。

表3 D-dimer與其他因素的多元逐步回歸分析Tab.3 Multivariate stepwise regression analysis of the D-dimer level and other factors

2.5 ROC曲線比較D-dimer、BNP、血紅蛋白、血肌酐對慢性心衰患者發(fā)生院內(nèi)死亡的預(yù)測價值

各因素預(yù)測院內(nèi)死亡的AUC分別為AUCD-dimer=0.815 （SE=0.027 4，95%CI：0.800～0.830），AUCBNP=0.729 （SE=0.038 2，95%CI：0.711～0.746），AUC血紅蛋白=0.679（SE=0.052 1，95%CI：0.660～0.697），AUC血肌酐=0.621（SE=0.059 3，95%CI：0.601～0.640）。AUCD-dimer與AUCBNP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （SE=0.047 9，Z=1.816，P=0.0694，95%CI：-0.007～0.181），AUCD-dimer與AUC血紅蛋白比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （SE=0.056 2，Z=2.437，P=0.014 8，95%CI：-0.027～0.247），AUCD-dimer與AUC血肌酐比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （SE=0.066 2，Z=2.943，P=0.003 2，95%CI：-0.066～0.325）。結(jié)果顯示，在慢性心衰患者發(fā)生院內(nèi)死亡的獨立危險因素中，D-dimer的預(yù)測價值高于血紅蛋白和血肌酐，但與BNP無差異。見圖1。

表4 慢性心衰院內(nèi)死亡危險因素的單因素和多因素logistic回歸分析Tab.4 Univariate and multivariate logistic regression analyses of the risk factors of in-hospital mortality in patients with chronic heart failure

3 討論

心衰時D-dimer升高可歸納為4個方面的因素：（1） 心臟收縮舒張功能障礙，心室張力升高，BNP升高，心腔內(nèi)血液流速降低，增加心腔內(nèi)血栓形成風(fēng)險［6］；（2） 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)同時激活凝血和纖溶系統(tǒng)，兩個系統(tǒng)作用相互抵消，凈作用可致高凝狀態(tài)［7］；（3） 心衰時可伴隨免疫系統(tǒng)改變，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞升高，淋巴細(xì)胞減少［8］，導(dǎo)致外周血管的炎癥反應(yīng)，血管內(nèi)皮損傷，降低對血小板聚集的抑制以及單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附作用的抑制，促進(jìn)血管壁血栓形成［9］；（4） 心衰患者活動能力受限，外周血管血流減慢，血液淤滯，增加外周血栓形成風(fēng)險。循環(huán)系統(tǒng)中微小血栓的形成和分解是由于血液淤滯和血管內(nèi)皮功能障礙，已在犬心衰模型中得到證實［5］。本研究中，Spearman相關(guān)分析和多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，慢性心衰患者的D-dimer與BNP呈正相關(guān) （P=0.017），與淋巴細(xì)胞計數(shù)呈負(fù)相關(guān) （P=0.021），符合上述關(guān)于心衰時D-dimer升高的機(jī)制分析。同時本研究發(fā)現(xiàn)，D-dimer與白蛋白、血鈉呈負(fù)相關(guān) （P< 0.001），考慮白蛋白和血鈉降低時，外周血管內(nèi)血液滲透壓下降，液體向組織細(xì)胞轉(zhuǎn)移，外周血管內(nèi)液體充盈不足導(dǎo)致的高凝狀態(tài)，D-dimer相應(yīng)升高。臨床治療中，低分子肝素可降低D-dimer，而本研究結(jié)果提示，糾正低白蛋白血癥及低鈉血癥改善外周血管內(nèi)血液充盈狀態(tài)，亦可能降低D-dimer水平。

圖1 D-dimer、BNP、血紅蛋白、血肌酐對慢性心衰發(fā)生院內(nèi)死亡的預(yù)測價值的ROC曲線比較Fig.1 ROC curve comparison of the predictive value of D-dimer，BNP，hemoglobin，and creatinine levels for the in-hospital mortality of patients with chronic heart failure

既往的研究［4］已證實，D-dimer與慢性心衰患者的長期預(yù)后有關(guān)。但D-dimer與慢性心衰患者院內(nèi)死亡之間關(guān)系的研究較少，MINAMI等［10］發(fā)現(xiàn)，D-dimer與急性失代償心衰的院內(nèi)全因死亡有關(guān)，但有學(xué)者［11］對于MINAMI的研究提出質(zhì)疑，認(rèn)為該研究樣本量較少，僅180例，結(jié)論可能存在較大偏倚。本研究納入慢性心衰患者2 840例，logistic回歸分析顯示，D-dimer是慢性心衰患者發(fā)生院內(nèi)死亡的獨立危險因素，且D-dimer>614 μg/L組院內(nèi)死亡發(fā)生風(fēng)險是D-dimer≤614 μg/L組的5.69倍。既往研究已證實，心衰患者中D-dimer升高與短期缺血性腦卒中有關(guān)［12］?？鼓委熆山档虳-dimer，降低栓塞事件發(fā)生率，但目前國際心衰治療指南對未合并房顫的心衰患者，暫未推薦常規(guī)抗凝治療 （推薦級別Ⅲ，證據(jù)水平B）［13］，臨床試驗中這類患者的抗凝治療未見整體獲益。這也提示，D-dimer雖與慢性心衰患者的院內(nèi)死亡和遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)，但僅通過抗凝治療降低D-dimer未能改善心衰的最終治療效果，從機(jī)制上導(dǎo)致D-dimer升高的各因素綜合作用才是心衰患者死亡率增加的原因，因此心衰應(yīng)強(qiáng)調(diào)綜合治療。

本研究發(fā)現(xiàn)的慢性心衰院內(nèi)死亡的獨立危險因素中，D-dimer的預(yù)測價值高于血紅蛋白和血肌酐，但與BNP無差異。通過上述歸納的心衰時D-dimer升高的機(jī)制來看，D-dimer反映心衰時眾多復(fù)雜的病理生理過程，既包括血液動力學(xué)因素，也包括神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫炎癥反應(yīng)因素。因此，D-dimer是機(jī)體綜合狀態(tài)的一種反饋，這可能是D-dimer預(yù)測院內(nèi)死亡優(yōu)于其他因素的原因。既往研究證實BNP升高是心衰患者院內(nèi)死亡的獨立危險因素，而本研究發(fā)現(xiàn)D-dimer的預(yù)測價值與BNP無差異，并且D-dimer與BNP呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，作為慢性心衰發(fā)生院內(nèi)死亡的獨立危險因素，可根據(jù)D-dimer、BNP、血紅蛋白和血肌酐水平的高低，為慢性心衰患者的危險分層提供依據(jù)，以早期識別高?；颊撸o予及時有效的治療。

本研究具有一定局限性，屬于單中心回顧性研究，死亡樣本量有限，期待以后能有更大樣本量的多中心前瞻性研究，進(jìn)一步驗證D-dimer與慢性心衰患者院內(nèi)死亡的關(guān)系。本研究未納入合并嚴(yán)重肝腎功能不全的慢性心衰患者，本研究所用的數(shù)據(jù)庫缺乏患者入院后的用藥記錄，因此不能反映慢性心衰整體人群的情況以及藥物對于慢性心衰患者預(yù)后的影響。