高度近視黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體的相關(guān)參數(shù)分析

陳晨，李東輝，王靜怡，龍琴

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院眼科，北京 100730）

近視的發(fā)病率逐年增加，據(jù)估計2020 年全球高度近視 （屈光度<-6.00 D） 患者數(shù)將達(dá)到1.63億。與之相關(guān)的病變，尤其是黃斑區(qū)病變，如黃斑裂孔、黃斑萎縮及新生血管形成等所導(dǎo)致的嚴(yán)重視功能損傷已被認(rèn)為是成人低視力及盲的首要原因［1］。高度近視黃斑區(qū)病變的治療仍存在很多困難，對其發(fā)病機制和特征的研究亟待擴展和深入。

黃斑區(qū)的功能有賴于局部視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存在于視網(wǎng)膜內(nèi)叢狀層（inner plexiform layer，IPL）、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層 （ganglion cell layer，GCL） 與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層 （retinal nerve fiber layer，RNFL） 之中，此3層結(jié)構(gòu)被稱為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體 （ganglion cell complex，GCC）。研究［2-3］提示，高度近視黃斑區(qū)存在GCC變薄，但該變化對黃斑區(qū)的影響尚不明確。

本研究應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)（optical coherence tomography angiography，OCTA） 測量高度近視患者黃斑區(qū)GCC厚度及相關(guān)參數(shù)，分析GCC厚度參數(shù)和屈光度、眼軸長度 （axial length，AL）的相關(guān)性和分布特征，同時初步分析GCC厚度參數(shù)對黃斑病變的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

隨機選取2018年1月至5月在北京協(xié)和醫(yī)院眼科就診的高度近視患者。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1） 等效球鏡（spherical equivalent，SE） ≤-6.00 D；（2） 眼壓<21 mmHg，雙眼眼壓差<5 mmHg，無高眼壓病史；（3） 視盤杯盤比（cup/disc，C/D） <0.5，雙眼視盤C/D相差≤0.2，無盤沿變窄、切跡和出血等；（4） 屈光間質(zhì)透明，固視良好。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1） 眼前節(jié)異常；（2） 青光眼；（3） 視神經(jīng)疾病。本研究遵循赫爾辛基宣言，所有受試患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 常規(guī)眼科檢查：所有受試患者均行完整的眼科檢查，包括視力、非接觸眼壓、眼前節(jié)檢查、散瞳眼底檢查、眼軸測量 （IOL Master，德國蔡司公司）、散瞳驗光 （采用 0.5%托吡卡胺滴眼液滴眼4次，間隔10 min，滴完最后1 次再間隔30 min后進(jìn)行視網(wǎng)膜檢影驗光）。必要時行熒光血管眼底造影或B超等其他眼科檢查，以排除眼底病變等。詳細(xì)記錄所有受檢者的黃斑檢查結(jié)果。

1.2.2 黃斑區(qū)GCC厚度檢測：采用RTVue SD-OCT（version 4.0，美國Optovue公司） 檢測黃斑區(qū)GCC厚度，選擇“GCC”掃描模式，測量內(nèi)界膜到IPL邊界之間的黃斑總厚度。由1條長 7mm的水平掃描線 （經(jīng)過黃斑中心凹） 和與之垂直的15條間隔0.5 mm的掃描線進(jìn)行十字掃描，以黃斑中心凹顳側(cè)1 mm為中心，采樣范圍7 mm×7 mm。局部丟失體積 （focal loss volume，F(xiàn)LV） 表示測得的GCC厚度與正常人數(shù)據(jù)庫GCC厚度的差異，反映局部損傷。整體丟失體積（global loss volume，GLV） 表示黃斑區(qū)整個GCC厚度與正常人數(shù)據(jù)庫GCC厚度的差異，反映彌漫性損傷。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入高度近視患者15例 （27眼），其中，男6例 （11眼），女9例 （16眼）；年 齡 （19～57） 歲，平 均 （29.44±9.81） 歲；SE為 （-7.00～-20.00） D，平均 （-10.84±3.19） D；AL為 （25.59～32.28） mm，平均（27.97±1.55） mm。根據(jù)是否存在黃斑區(qū)病變 （黃斑裂孔、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜劈裂、黃斑新生血管以及黃斑萎縮），將高度近視受檢眼分為黃斑病變組 （n=10）和無黃斑病變組 （n=17）。

2.2 高度近視黃斑區(qū)GCC厚度參數(shù)的相關(guān)性分析

隨著近視度增加 （SE降低），高度近視眼黃斑區(qū)總體GCC、上方GCC厚度均顯著增加 （均P< 0.05），下方GCC厚度變化接近顯著性差異 （P=0.05），F(xiàn)LV和GLV增加 （均P< 0.05）；隨著AL增加，高度近視眼黃斑區(qū)總體GCC、上方GCC和下方GCC厚度降低 （均P< 0.05），F(xiàn)LV和GLV增加 （均P< 0.05），見表1。

表1 等效球鏡和眼軸長度與GCC厚度參數(shù)的相關(guān)性 （n=27）Tab.1 Correlation analysis of eye axis length，spherical equivalent and thickness of GCC （n=27）

2.3 2組高度近視眼黃斑區(qū)GCC厚度參數(shù)比較和危險因素分析

采用獨立樣本t檢驗進(jìn)行GCC各項參數(shù)分析，結(jié)果顯示，黃斑病變組和無黃斑病變組的總體GCC、上方GCC、下方GCC厚度以及GLV均存在統(tǒng)計學(xué)差異（均P< 0.05），2組FLV差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P> 0.05），見表2。采用二元logistic回歸分析GCC厚度參數(shù)和黃斑病變的相關(guān)性，結(jié)果表明，GLV是高度近視并發(fā)黃斑病變的危險因素 （P=0.01），見表3。

2.4 GCC厚度參數(shù)對高度近視并發(fā)黃斑病變的預(yù)測診斷效能

表2 2組等效球鏡、眼軸長度和GCC厚度參數(shù)比較Tab.2 Comparison of parameters of spherical equivalent，axial length and thickness of GCC in two groups

表3 高度近視并發(fā)黃斑病變的危險因素分析Tab.3 Risk factors analysis of maculopathy in high myopia

采用GCC厚度參數(shù) （總體GCC、上方GCC、下方GCC厚度，F(xiàn)LV和GLV） 分別繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，AUC值由大到小依次為總體GCC厚度 （0.941，P<0.001）、GLV （0.939，P< 0.001）、下方GCC厚度 （0.929，P< 0.001）、上 方GCC厚度 （0.888，P< 0.001） 和FLV（0.735，P=0.045）。除FLV提示中等預(yù)測診斷效能外，其余各參數(shù)均顯示較高的預(yù)測診斷效能，見圖1。

圖1 采用GCC厚度參數(shù)預(yù)測高度近視并發(fā)黃斑病變的受試者工作特征曲線Fig.1 ROC curve of high myopia with maculopathy predicted by GCC thickness parameter

3 討論

如前所述，GCC包括RNFL、GCL和IPL 3層，分別代表視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突、胞體以及樹突，是提供黃斑區(qū)營養(yǎng)、維護(hù)黃斑區(qū)功能的重要組織。因此，高度近視黃斑區(qū)GCC的凋亡和軸突喪失可能是黃斑區(qū)病變和嚴(yán)重視功能損傷的主要原因，然而，由于GCC的組織學(xué)特殊性，活體病理學(xué)檢測難以施行。近年來隨著OCTA 技術(shù)的發(fā)展，通過高速掃描和高分辨率圖像，使更精確地定量、分層測量視網(wǎng)膜微細(xì)結(jié)構(gòu)的改變，包括GCC的檢測，成為可能。本研究應(yīng)用OCTA測量了高度近視患者黃斑區(qū)GCC厚度參數(shù)，探討了GCC厚度的分布特征及其對黃斑病變的影響。

本研究結(jié)果顯示，高度近視眼黃斑區(qū)總體GCC、上方GCC厚度和SE呈顯著正相關(guān)，和AL呈顯著負(fù)相關(guān)；FLV、GLV和SE呈顯著負(fù)相關(guān)，和AL呈顯著正相關(guān)。該結(jié)果與SEZGIN等［2］及王偉偉等［4-5］研究結(jié)果類似?？紤]其原因如下： （1） 高度近視伴隨AL增加，鞏膜（尤其是后部鞏膜）變薄，相應(yīng)部位的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜受到機械性拉伸，導(dǎo)致GCC厚度變?。唬?） 高度近視后鞏膜拉伸的同時造成視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜缺血缺氧，可能影響視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸漿流，進(jìn)一步導(dǎo)致GCC變薄和缺失。

研究［6］表明，局部視網(wǎng)膜缺血缺氧是高度近視眼發(fā)生黃斑病變的重要原因。然而GCC作為神經(jīng)營養(yǎng)組織，對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜組織的作用目前尚不明確。為了進(jìn)一步探討GCC改變和高度近視眼黃斑病變的相關(guān)性，本研究比較了高度近視有黃斑病變組和高度近視無黃斑病變組GCC厚度參數(shù)的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃斑病變組的GCC厚度顯著低于無黃斑病變組，同時黃斑病變組GLV顯著增加；進(jìn)一步回歸分析發(fā)現(xiàn)，GLV是高度近視并發(fā)黃斑病變的危險因素。ROC曲線分析顯示，對于高度近視的黃斑病變，OCTA所測得GCC厚度參數(shù)具有較高的預(yù)測性診斷效能。

視網(wǎng)膜GCC的分布主要集中于黃斑區(qū)，隨著OCTA技術(shù)的發(fā)展，對黃斑區(qū)GCC的檢測已得到較為廣泛的應(yīng)用。由于青光眼的病理學(xué)改變主要是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡及其軸突損害，因此，目前GCC厚度檢測應(yīng)用最多的領(lǐng)域是青光眼的早期診斷和疾病隨訪［7-9］。在糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，隨著病程延長和眼底病變的加重，黃斑區(qū)GCC厚度顯著下降，這一改變在臨床前期和輕度非增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者已經(jīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，GCC檢測有利于糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)［10-11］。除此之外，GCC厚度的變化在視神經(jīng)脊髓炎的診斷、鑒別診斷和判斷預(yù)后［12］以及年齡相關(guān)性黃斑病變的早期診斷及隨訪［13-15］、視網(wǎng)膜色素變性的機制研究［16］中均受到越來越多的關(guān)注。

眾所周知，高度近視并發(fā)黃斑病變將導(dǎo)致視功能嚴(yán)重?fù)p傷，然而其早期表現(xiàn)并不明顯，大多數(shù)患者就診時往往已有明顯癥狀，如中心視力減退和視物變形等，而在OCT或相應(yīng)的眼底檢查出現(xiàn)典型病變，如黃斑劈裂、黃斑出血及裂孔等表現(xiàn)之前，常規(guī)黃斑部OCT難以檢測到前期病變。本研究結(jié)果顯示，高度近視黃斑區(qū)GCC變薄和黃斑病變的發(fā)生有顯著相關(guān)性，同時提示GLV的增加是高度近視并發(fā)黃斑病變的危險因素，因此，如果能早期發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)GCC的病變，并給予神經(jīng)保護(hù)治療，可能阻止黃斑區(qū)進(jìn)一步損傷，防止患者的視功能出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損傷，具有重要的臨床意義。此外，黃斑區(qū)GCC的數(shù)量和密度占整個視網(wǎng)膜的50%以上，早期發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)GCC的損傷并加以維護(hù)，對保持整個視網(wǎng)膜功能至關(guān)重要。

本研究尚存在以下不足： （1） 實驗設(shè)計屬于橫斷面研究，缺乏前瞻性隨訪；（2） 由于樣本量較少，本研究把高度近視并發(fā)的黃斑裂孔、黃斑劈裂、黃斑變性等均歸類于黃斑病變，進(jìn)一步研究將擴大樣本量，細(xì)化黃斑病變，從而分析不同黃斑病變所對應(yīng)的GCC參數(shù)的差異，為臨床診斷、預(yù)后判定和治療隨訪提供依據(jù)。

綜上所述，本研究采用OCTA精確檢測了高度近視黃斑區(qū)GCC厚度參數(shù)，結(jié)果顯示，隨著近視度增加和AL增長，黃斑區(qū)GCC變?。话l(fā)生黃斑病變時，GCC厚度顯著降低，并伴GLV增高；回歸分析發(fā)現(xiàn)，GLV是高度近視并發(fā)黃斑病變的危險因素，部分GCC厚度參數(shù)對高度近視并發(fā)黃斑病變具有較好的預(yù)測診斷效能。因此，針對高度近視患者進(jìn)行GCC測量將有助于黃斑病變的早期診療和改善預(yù)后。