新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌臨床療效觀察

魏玉磊，劉騰飛，韓媛媛，袁偉，王宇琛，鄭茂東，董躍華，張振明

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000

非小細(xì)胞肺癌是臨床最為常見的肺癌類型，臨床首選外科治療[1]。但是很多患者確診時已處于疾病晚期，單純外科手術(shù)治療容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期預(yù)后較差。ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌是一組范圍廣泛的疾病，占到初診的非小細(xì)胞肺癌的30%～40%，其治療方案及和預(yù)后存在較大差異，治療模式一直存在爭議[4]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2015年第1版推薦[2]該類患者(T1～3N2M0，ⅢA)的治療方法為新輔助化療/化放療輔以手術(shù)切除。本研究觀察了新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院2015年1月～2017年12月收治的ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌患者77例，即術(shù)前臨床分期為cT1～3N2M0。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的非小細(xì)胞肺癌；②初治患者；③可手術(shù)切除的；④系統(tǒng)查體排除轉(zhuǎn)移可能；⑤預(yù)計生存時間超過6個月；⑥重要臟器功能無嚴(yán)重異常；⑦患者體力狀況評分為0～2分；⑧堅持隨訪；⑨簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前接受過任何抗腫瘤相關(guān)治療；②有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③合并嚴(yán)重的全身疾病。77例患者依據(jù)治療方式的不同分為觀察組(40例)、對照組(37例)。觀察組男22例、女18例，年齡(61.4±10.5)歲，鱗癌16例、腺癌20例、其他4例；對照組男21例、女16例，年齡(60.9±10.2)歲，鱗癌15例、腺癌19例、其他3例；兩組患者的一般資料具有可比性(P均>0.05)。

1.2 新輔助化療聯(lián)合手術(shù)方案 觀察組治療方案：新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療?；颊咝蠺P方案(紫杉醇+卡鉑)或GP方案(吉西他濱+順鉑)或PP方案(培美曲塞+順鉑)化療，3周后重復(fù)，共化療2次?；煹耐瑫r給予輔助用藥(地塞米松、胃復(fù)安和恩丹司瓊等)治療?；熃Y(jié)束后3～5周時，進(jìn)行化療效果評估(頭腹CT、胸部強(qiáng)化CT及骨ECT等)，若病情無明顯進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，行手術(shù)治療。若患者病情明顯進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，改為其他方法治療。對照組治療方案：手術(shù)治療。全部患者手術(shù)方式均為開放手術(shù)后外側(cè)入路，肺葉或全肺切除或姑息手術(shù)，加系統(tǒng)肺門和縱膈淋巴結(jié)清掃(縱膈淋巴結(jié)清掃站數(shù)≥3,并至少清掃1站肺內(nèi)淋巴結(jié))。兩組患者術(shù)后給予常規(guī)輔助化療4～6個周期，具體根據(jù)患者身體情況調(diào)整。對切緣陽性的患者同時輔以放療。術(shù)后標(biāo)本送病理科進(jìn)行檢查，確定病理分型和分期，并確定淋巴結(jié)的數(shù)量及轉(zhuǎn)移情況。

1.3 觀察組新輔助化療療效評價、腫瘤降期和不良反應(yīng)觀察 ①根據(jù)實(shí)體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)[3](RECIST1.1)對觀察組患者進(jìn)行新輔助化療療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，計算客觀緩解率(ORR)。CR為病灶瘤體消失，PR為病灶直徑縮小≥30%，SD為病灶直徑縮小<30%或增大<20%，PD為病灶直徑增大≥20%。ORR=(CR+PR)/觀察組人數(shù)。②新輔助化療前依據(jù)強(qiáng)化CT所見病灶大小確定臨床T分期、N分期，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果確定病理T分期、N分期，對比臨床分期和病理分期變化情況，確定降期人數(shù)，計算T降期率、N降期率。T降期率=T分期降期人數(shù)/觀察組人數(shù)×100%。N降期率=N分期降期人數(shù)/觀察組人數(shù)×100%。③觀察并記錄觀察組患者新輔助化療的不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉，依據(jù)WHO化療不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。

1.4 兩組手術(shù)指標(biāo)、術(shù)后并發(fā)癥、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況觀察 記錄并比較兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、R0切除率(切除后顯微鏡下無殘留)等手術(shù)指標(biāo)，記錄并比較兩組術(shù)后肺部感染、胸腔積液、肺不張、肺部感染等并發(fā)癥情況，記錄并比較兩組術(shù)后清掃淋巴結(jié)總數(shù)量、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量、病人轉(zhuǎn)移率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。病人轉(zhuǎn)移率=淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者數(shù)/患者總數(shù)×100%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率=轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量/清掃淋巴結(jié)總數(shù)量×100%。

1.5 兩組癌組織中Ki-67陽性表達(dá)率測算 采用免疫組化SP法。取術(shù)后癌組織病理，常規(guī)進(jìn)行免疫組化染色，200倍顯微鏡下隨機(jī)選取10個視野觀察，Ki-67陽性表達(dá)細(xì)胞在顯微鏡下表現(xiàn)為細(xì)胞核中出現(xiàn)棕黃色顆粒，Ki-67陽性表達(dá)細(xì)胞比例>20%判定為Ki-67陽性表達(dá)，計算Ki-67陽性表達(dá)率。Ki-67陽性表達(dá)率=Ki-67陽性表達(dá)細(xì)胞/細(xì)胞總數(shù)×100%。

1.6 兩組術(shù)后隨訪及生存分析 兩組患者術(shù)后均通過門診復(fù)查或電話隨訪，隨訪時間3～42個月，平均隨訪時間23.2個月，截至2018年12月31日。以總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)作為研究終點(diǎn)，采用Kaplan-Meier法對兩組患者進(jìn)行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 觀察組新輔助化療療效、腫瘤降期和不良反應(yīng)情況 觀察組40例患者接受新輔助化療2個周期后，CR 3例，PR 18例，SD 17例，PD 2例，ORR為52.5%，T降期率為35%，N降期率為42.5%，說明新輔助化療可以使腫瘤和淋巴結(jié)減小，使腫瘤分期降期。40例患者中出現(xiàn)PD 2例，放棄手術(shù)給予其他治療，38例患者接受手術(shù)治療。40例患者中，不良反應(yīng)以Ⅰ、Ⅱ級為主，8例出現(xiàn)Ⅲ級不良反應(yīng)，但經(jīng)過治療后，基本恢復(fù)，未影響下一步治療，提示本研究中的新輔助化療方案不良反應(yīng)較小，具有良好的安全性。觀察組新輔助化療的不良反應(yīng)情況見表1。

表1 觀察組新輔助化療的不良反應(yīng)情況(例)

2.2 兩組手術(shù)指標(biāo)、術(shù)后并發(fā)癥、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較 觀察組手術(shù)時間(163±62)min、術(shù)中出血量(237±102)mL、R0切除率86.8%(33/38)、術(shù)后并發(fā)癥8例，對照組手術(shù)時間(175±65)min、術(shù)中出血量(244±106)mL、R0切除率67.6%(25/37)、術(shù)后并發(fā)癥6例，其中兩組R0切除率相比，P<0.05，說明新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療基本是安全的，且具有更高的RO切除率。

觀察組38例患者清掃淋巴結(jié)總數(shù)量為755個、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量為135個、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為17.9%、病人轉(zhuǎn)移率為89.5%，對照組37例患者清掃淋巴結(jié)總數(shù)量為800個、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量為176個、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為22.0%、病人轉(zhuǎn)移率為100%，其中兩組轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、病人轉(zhuǎn)移率相比，P均<0.05。

2.3 兩組癌組織中Ki-67陽性表達(dá)率比較 觀察組癌組織中Ki-67陽性表達(dá)率為42.1%(16/38)，對照組為67.6%(25/37)，兩組相比，P<0.05。

2.4 兩組生存情況比較 觀察組術(shù)后1、2、3年的總生存率分別為89.5%、76.1%、57.4%，中位OS是36.5個月；對照組術(shù)后1、2、3年的總生存率分別為86.5%、56.1%、20.1%，中位OS是26.4個月；兩組相比，P均<0.05。

觀察組術(shù)后1、2、3年的無進(jìn)展生存率分別為76.3%、43.4%、18.6%，中位PFS是21.2個月；對照組術(shù)后1、2、3年的無進(jìn)展生存率分別為54.1%、24.0%、6.0%，中位PFS是15.1個月；兩組相比，P均<0.05。

3 討論

ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌是一組范圍廣泛的疾病。美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)臨床診療指南根據(jù)N2狀態(tài)將其分成4類[5]，其中ⅢA1期是指手術(shù)后進(jìn)行病理檢查時發(fā)現(xiàn)N2淋巴結(jié)陽性病例；ⅢA2期是指術(shù)中發(fā)現(xiàn)切除最后病理證實(shí)的單站N2陽性；ⅢA3期是指術(shù)前影像學(xué)、縱膈鏡或淋巴結(jié)活檢確診的單站或多站N2腫大淋巴結(jié)，最終術(shù)后病理證實(shí)；ⅢA4期是指巨塊或固定融合的多站N2陽性淋巴結(jié)。由于ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌包含廣闊，尚無具體治療指南，其治療方案多由治療者臨床經(jīng)驗(yàn)決定，造成其預(yù)后差異巨大。ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌單純手術(shù)治療難以達(dá)到理想治療目的，術(shù)后具有較高復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險，其最合理的治療模式仍在探索中[5～7]，許多研究開始引入新輔助化療治療ⅢA-N2期患者。新輔助化療治療多種晚期腫瘤具有以下特點(diǎn)：①新輔助化療能夠縮小原發(fā)病灶，降低腫瘤的臨床與病理分期；②增加腫瘤與正常組織以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和血管及周圍組織間隙，從而提高手術(shù)切除率；③通過減少和消滅微轉(zhuǎn)移灶而提高長期生存率；④能夠評價機(jī)體對化療藥物敏感性和后續(xù)最佳化療藥物選擇提供幫助。

國內(nèi)外研究[2，8，9]顯示，肺癌新輔助化療的臨床有效率為25%～74%，病理降期率為19%～67%。本研究顯示，新輔助化療的ORR是52.5%，T降期率是37.5%，N降期率是40%，與以往研究結(jié)果相仿。觀察組40例ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行新輔助化療，其中2例因新輔助化療效果不佳而出現(xiàn)PD，其余38例患者進(jìn)行手術(shù)治療，觀察組R0切除率是86.8%，對照組為67.6%，兩組具有明顯差異，而其他手術(shù)指標(biāo)兩組近似，說明新輔助化療可以提高R0切除率。但少部分化療不敏感患者可能造成疾病進(jìn)展，需引起特別關(guān)注，治療前應(yīng)告知患者及家屬。

縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤患者制定治療方案和預(yù)測預(yù)后的重要的因素之一[10～12]，也是TNM分期系統(tǒng)的重要組成部分。在非小細(xì)胞肺癌中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者有較高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。張善淵等[13]研究顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和非小細(xì)胞肺癌預(yù)后密切相關(guān)，低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組5年總體生存率為64.1%，高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組5年總體生存率為36.7%,顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素。在本研究中，觀察組患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量較少，同時具有更低的病人轉(zhuǎn)移率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，說明新輔助化療一方面減少了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量，另一方面降低了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率，減少了轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

研究[14]顯示，分子標(biāo)志物Ki-67是與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的核抗原，是目前應(yīng)用最為廣泛的增殖細(xì)胞標(biāo)記物，廣泛應(yīng)用于新輔助化療的微觀療效評估。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后病理標(biāo)本中Ki-67陽性表達(dá)率較對照組明顯降低，說明腫瘤組織經(jīng)過新輔助化療后，細(xì)胞增殖活性被抑制，腫瘤的生長明顯降低。

唐翠萍等[15]研究顯示，新輔助化療組患者與對照組相比具有更低的復(fù)發(fā)率和更高的中位PFS。本研究顯示，和對照組比較，觀察組具有更高的中位OS和中位PFS，觀察組術(shù)后1、2、3 年的總生存率、無進(jìn)展生存率也更高。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，觀察組患者具有更好的OS和PFS，說明新輔助化療能夠改善患者預(yù)后和延長生存期。

綜上所述，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌是安全有效的，有助于降低術(shù)前臨床分期、抑制腫瘤增殖、提高R0切除率、減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進(jìn)而改善患者預(yù)后，最終使患者獲益。