“愈瘍散”對結(jié)腸癌化療致口腔黏膜炎患者免疫功能及炎癥細(xì)胞因子的影響研究
——附30例臨床資料

柳冬兵 劉加新 葉涵婷 李 莉 王欣燕

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖州中醫(yī)院，浙江湖州313000）

結(jié)腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率近年來保持著上升趨勢[1]?；煘橹委熃Y(jié)腸癌的重要手段，氟尿嘧啶作為腸癌一線化療藥物在臨床被廣泛使用，但存在一定的毒副反應(yīng)，口腔黏膜炎是最常見的毒副反應(yīng)之一，發(fā)生率可高達(dá)34.1%[2]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和化療依從性。目前針對化療致口腔黏膜炎尚無有效及規(guī)范化的治療方案。我們在臨證中發(fā)現(xiàn)，化療之毒，加之內(nèi)伏邪毒，耗氣傷陰，伏火上擾，氣血運(yùn)行不暢，是引起口腔黏膜炎的主要病因，治療當(dāng)以清熱解毒、消腫生肌為主。愈瘍散由《外科大成》卷一中“生肌定痛散”加減化裁而成。本研究在生理鹽水漱口的基礎(chǔ)上加用自擬愈瘍散涂抹治療結(jié)腸癌化療致口腔黏膜炎，并與單用生理鹽水漱口的對照組進(jìn)行療效比較，觀察愈瘍散對患者口腔黏膜炎愈合時間和免疫功能、炎癥細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年9月在本院確診為結(jié)腸癌并接受以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的口服或靜脈（或聯(lián)合靜脈）化療后出現(xiàn)口腔黏膜炎的患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組30例。治療組男15例，女15例；平均年齡（57.07±6.72）歲；其中口腔黏膜炎分級Ⅰ度5例，Ⅱ度16例，Ⅲ度7例，Ⅳ度2例。對照組男11例，女19例；平均年齡（57.83±7.78）歲；其中口腔黏膜炎分級Ⅰ度6例，Ⅱ度15例，Ⅲ度7例，Ⅳ度2例。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)湖州市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[3]中“結(jié)腸癌”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。組織病理學(xué)檢查結(jié)果是診斷結(jié)腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) “熱毒內(nèi)盛、伏火上擾”辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]及《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》中“口唇”條目的“毒火”證的辨證標(biāo)準(zhǔn)[5]，并結(jié)合臨床經(jīng)驗，以口腔局部癥狀及舌脈情況制定：口腔黏膜出現(xiàn)紅斑或潰瘍，潰瘍大小不等，可融合成片，周圍紅腫高起，口腔黏膜灼熱疼痛，口干口渴喜冷飲，舌質(zhì)紅苔黃或黃膩，脈弦洪或弦數(shù)。

1.2.3 口腔黏膜炎診斷分級標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO化療藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC 3.0擬定[6]。0度：口腔黏膜正常；Ⅰ度：口腔黏膜有紅斑，疼痛，但進(jìn)食無礙；Ⅱ度：口腔黏膜有一個直徑大于1.0 cm的潰瘍或散在潰瘍，疼痛加重，進(jìn)食固體食物受限，但能進(jìn)食半流質(zhì)；Ⅲ度：口腔黏膜有2個直徑大于1.0 cm的潰瘍，進(jìn)食明顯受限，只能進(jìn)食流質(zhì)；Ⅳ度：潰瘍大片狀融合，疼痛劇烈，不能進(jìn)食。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合結(jié)腸惡性腫瘤西醫(yī)診斷，并接受氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的口服或靜脈（或聯(lián)合靜脈）化療；中醫(yī)辨證屬“熱毒內(nèi)盛、伏火上擾”證；化療前均無口腔疾病，在化療結(jié)束后2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅰ度及以上口腔潰瘍；年齡18～80歲；患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 對受試藥物或其中任一成分過敏者；預(yù)計生存期小于6個月者；血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病患者或肝腎功能不全、神經(jīng)或精神系統(tǒng)異常者；私自應(yīng)用其他藥物或療法治療口腔黏膜炎者；依從性差者。

2 治療方法

2.1 對照組 予生理鹽水漱口。每日早、中、晚餐前30 min及餐后30 min予生理鹽水（山東齊都藥業(yè)有限公司，500 mL/瓶）20 mL漱口，每次含漱5 min，6次/d。

2.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用自擬愈瘍散涂抹。藥物組成：煅石膏、硼砂、乳香、沒藥、三七、白及、黃芪、黃連、雄黃各5 g，珍珠2 g，冰片、五味子各3 g。上述藥物打成細(xì)粉，早、中、晚餐后30 min于生理鹽水漱口后涂滿患處。藥物由我院中藥房提供。

2組療程均為2周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 口腔黏膜炎愈合時間 每日晨起早餐前仔細(xì)查看患者口腔黏膜情況，直至口腔黏膜完全正常，統(tǒng)計痊愈所需時間。

3.1.2 T淋巴細(xì)胞亞群比例 治療前后清晨空腹采集2組患者靜脈血，離心后使用流式細(xì)胞儀檢測外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的比例，計算CD4+/CD8+比值。

3.1.3 炎癥細(xì)胞因子 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測2組患者治療前后血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素2（IL-2）水平。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用（）表示，采用獨立或配對樣本 t 檢驗，若不符合 t 檢驗條件，則采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者口腔黏膜炎愈合時間比較 見表1。

表1 治療組與對照組口腔黏膜炎愈合時間比較 單位：例

3.3.2 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比例比較 見表2。

表2 治療組與對照組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比例比較（）

表2 治療組與對照組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比例比較（）

注：與本組治療前比較，▲P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+治療組 30 治療前 63.19±3.56 32.92±3.05 29.80±4.49 1.12±0.15治療后 69.83±2.58▲* 38.62±2.80▲* 26.75±3.51▲* 1.46±0.16▲*對照組 30 治療前 62.46±4.94 33.41±3.33 29.94±5.04 1.13±0.14治療后 63.27±4.86▲ 34.88±3.26▲ 29.14±3.64 1.21±0.13▲

3.3.3 2組患者治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較 見表3。

表3 治療組與對照組治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較（） 單位：ng/L

表3 治療組與對照組治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較（） 單位：ng/L

注： 與本組治療前比較，▲P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 TNF-α IL-2治療組 30 治療前 15.82±1.26 31.61±2.94治療后 10.38±1.33▲* 36.37±2.66▲*對照組 30 治療前 15.95±1.52 31.27±2.67治療后 13.03±1.17▲ 33.64±2.40▲

4 討論

化療是目前最有效且應(yīng)用最廣的腫瘤治療方法之一，化療藥在針對腫瘤細(xì)胞的同時，對口腔黏膜亦有損傷，口腔黏膜炎是氟尿嘧啶最常見的不良反應(yīng)之一[7]。目前認(rèn)為化療致口腔黏膜炎的主要發(fā)生機(jī)制與化療藥物抑制口腔黏膜上皮細(xì)胞的分裂增殖、炎癥因子激活、免疫功能失調(diào)、口腔內(nèi)菌群失調(diào)等有關(guān)[8-9]?，F(xiàn)階段針對化療致口腔黏膜炎主要的防治措施有冷凍療法、激光療法、細(xì)胞保護(hù)劑及細(xì)胞因子等，但療效差異較大，尚無統(tǒng)一的治療方案[10]。

口腔黏膜炎可歸屬于中醫(yī)學(xué)“口瘡”“口瘍”等范疇，《諸病源候論·口舌瘡候》中論述口瘡的病機(jī)為“臟腑熱盛，熱乘心脾，氣上沖于口與舌，故令口舌生瘡”。對于化療致口腔黏膜炎的病因病機(jī)，中醫(yī)認(rèn)為主要有三，一則化療損傷脾胃，脾胃虛弱，氣血生化乏源，口舌失榮；二則心脾腎陰液虧虛，虛火上炎，口舌受灼；三則在外邪的作用下，濕熱蘊(yùn)結(jié)口腔，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢[11-12]。我們在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者接受化療后，化療之毒，加之內(nèi)伏邪毒，熱毒內(nèi)盛，伏火上擾，損傷機(jī)體臟腑，耗氣傷陰，血行不暢，血敗肉腐，而致口腔黏膜炎，故治當(dāng)清熱解毒、消腫生肌、散瘀止痛。

“生肌定痛散”出自《外科大成》卷一，由生石膏、硼砂、冰片、辰砂組成，功善化腐生肌止痛，受此啟發(fā)，我們在臨證中將生肌定痛散化裁而成愈瘍散治療化療致口腔黏膜炎。方中煅石膏生肌斂瘡，乳香行氣活血、消腫止痛，沒藥散瘀消腫止痛，三七止血消腫生肌，合白及增強(qiáng)消腫生肌之功，珍珠清熱解毒生肌，硼砂清熱解毒防腐，雄黃燥濕祛腐，黃連清熱祛火，冰片清熱消腫止痛，輔以黃芪益氣托毒排膿，五味子益氣生津。諸藥合用共奏清熱解毒、消腫生肌、散瘀止痛之功。中藥研末外涂患處，直達(dá)病所，藥物濃度更高，更利于藥中有效成分的充分發(fā)揮，減輕口腔黏膜的炎癥反應(yīng)，緩解疼痛，促進(jìn)黏膜潰瘍愈合。

T淋巴細(xì)胞亞群主管細(xì)胞免疫，其功能主要取決于CD3+及其亞群CD4+、CD8+的相對比例構(gòu)成，CD3+代表成熟T淋巴細(xì)胞，表示人體細(xì)胞免疫功能狀態(tài)，CD4+為誘導(dǎo)性/輔助性T細(xì)胞，CD8+為抑制性/細(xì)胞毒性T細(xì)胞，兩者在正常情況下處于平衡狀態(tài)，其比值可用于判斷人體免疫功能是否紊亂。放化療能使腫瘤患者機(jī)體免疫力下降，影響T淋巴細(xì)胞功能，促使口腔黏膜炎的發(fā)生[13-14]。炎癥細(xì)胞因子（如TNF-α）被激活并釋放進(jìn)入間質(zhì)，導(dǎo)致口腔黏膜出現(xiàn)水腫，是口腔黏膜炎形成的重要環(huán)節(jié)[15]。IL-2受體缺乏等因素亦是影響潰瘍愈合，造成反復(fù)不愈的重要原因，在復(fù)發(fā)性口腔潰瘍和一些腫瘤免疫治療中，補(bǔ)充外源性IL-2能夠調(diào)整機(jī)體免疫狀況，促進(jìn)潰瘍面的修復(fù)[16-17]。

本研究結(jié)果表明，與生理鹽水治療相比，加用自擬愈瘍散涂抹治療結(jié)腸癌化療致口腔黏膜炎患者平均愈合時間明顯縮短（P＜0.05），T淋巴細(xì)胞亞群CD3+比例、CD4+比例、CD8+比例、CD4+/CD8+比值及TNF-α、IL-2水平改善均優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示加用自擬愈瘍散涂抹治療能有效調(diào)節(jié)被腫瘤及化療所抑制的機(jī)體免疫功能，控制炎癥因子，促進(jìn)潰瘍愈合。有關(guān)自擬愈瘍散治療化療致口腔黏膜炎的確切作用機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。