貝伐珠單抗在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中的研究進(jìn)展

艾斌 楊軼璠

腫瘤血管新生在癌癥的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是最重要的促進(jìn)腫瘤血管新生因子之一?？寡苌莎煼ㄖ饕峭ㄟ^(guò)使癌癥中異常的脈管系統(tǒng)正?；?，改善化學(xué)藥物和其他治療腫瘤制劑從血液循環(huán)到腫瘤組織的運(yùn)輸，以達(dá)到增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度、增強(qiáng)抗腫瘤作用的目的。貝伐珠單抗是最早用于臨床的抗血管新生單克隆抗體，它與VEGF結(jié)合后阻止了由后者引發(fā)的腫瘤血管新生，使異常新生血管正?；瘡亩鸬皆鰪?qiáng)其他抗腫瘤藥物療效的作用[1,2]。由于貝伐珠單抗在治療肺鱗癌時(shí)顯著增加了出血事件的發(fā)生[3]，因此，它只可用于非鱗非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。鑒于貝伐珠單抗在晚期NSCLC一線治療中發(fā)揮了重要的作用，現(xiàn)對(duì)其臨床研究綜述如下。

1 貝伐珠單抗與含鉑雙藥化療的聯(lián)合

ECOG4599研究[4]是首個(gè)將貝伐珠單抗納入晚期NSCLC一線治療方案的III期隨機(jī)對(duì)照研究，化療組每3周給予200 mg/m2的紫杉醇和曲線下面積6劑量的卡鉑共6個(gè)周期，貝伐珠單抗組每3周給予相同的化療藥物和15 mg/kg的貝伐珠單抗以及貝伐珠單抗維持治療。貝伐珠單抗組和化療組的中位生存期（overall survival, OS）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）和客觀緩解率（objective response rate, ORR）分別為12.3個(gè)月和10.3個(gè)月（HR=0.79,P=0.003）、6.2個(gè)月和4.5個(gè)月（HR=0.66,P＜0.001）、35%和15%（P＜0.001），各項(xiàng)指標(biāo)的改善均有顯著差異，這也是首次將晚期NSCLC的中位OS延長(zhǎng)至12個(gè)月以上的臨床研究。貝伐珠單抗組患者的高血壓、蛋白尿、出血、粒細(xì)胞缺乏、粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱、血小板減少、低鈉血癥、皮疹和頭痛的發(fā)生率顯著高于化療組（P＜0.05）。這項(xiàng)研究奠定了貝伐珠單抗在晚期非鱗NSCLC一線化療中的重要地位。

在中國(guó)開(kāi)展的BEYOND研究[5]幾乎完全復(fù)制了ECOG4599的治療方案，不同的是紫杉醇的劑量減低為175 mg/m2，首要終點(diǎn)也由OS轉(zhuǎn)為PFS，并且采用了隨機(jī)雙盲的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。結(jié)果顯示加用貝伐珠單抗后顯著改善了中位PFS（分別為9.2個(gè)月和6.5個(gè)月，HR=0.48，P＜0.001），ORR（54%和26%，P＜0.001）和中位OS（分別為24.3個(gè)月和17.7個(gè)月，HR=0.68，P=0.015,4）的改善也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor,EGFR）突變陽(yáng)性患者的PFS分別為12.4個(gè)月和7.9個(gè)月（HR=0.27），中位OS分別為24.3個(gè)月和27.5個(gè)月（HR=0.90）；野生型患者的中位PFS分別為8.3個(gè)月和5.6個(gè)月（HR=0.33），中位OS分別為20.3個(gè)月和13.8個(gè)月（HR=0.57）。基于此項(xiàng)研究我國(guó)批準(zhǔn)了貝伐珠單抗在晚期非鱗NSCLC的適應(yīng)證。

與以上兩項(xiàng)研究不同，AVAiL研究[6,7]則以順鉑聯(lián)合吉西他濱作為對(duì)照組的化療方案，并且試驗(yàn)組分別使用7.5 mg/kg和15 mg/kg兩種貝伐珠單抗劑量的方案，結(jié)果顯示無(wú)論是低劑量組（6.7個(gè)月，HR=0.75，P=0.003）還是高劑量組（6.1個(gè)月，HR=0.82，P=0.03）均較化療組（6.1個(gè)月）的中位PFS顯著延長(zhǎng)，ORR也顯著提高（分別為37.8%，P=0.000,3；34.5%，P=0.046和21.6%），但是OS沒(méi)有顯著延長(zhǎng)。

鑒于以上研究結(jié)果，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑的方案，成為治療晚期非鱗NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。

由于培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)藥物及培美曲塞維持治療在晚期非鱗NSCLC取得總OS獲益，因此，兩項(xiàng)研究以培美曲塞和卡鉑為主體的方案與卡鉑聯(lián)合紫杉醇和貝伐珠單抗的方案進(jìn)行了比較。對(duì)照組均采用了ECOG4599研究中貝伐珠單抗組的治療方案。在PointBreak研究[8]中，研究組使用卡鉑聯(lián)合培美曲塞及貝伐珠單抗15 mg/kg體重并以貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療，盡管研究組的中位PFS優(yōu)于對(duì)照組（分別為6.0個(gè)月和5.6個(gè)月，HR=0.83，P=0.012），但是沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的首要終點(diǎn)，即研究組沒(méi)有獲得總OS優(yōu)勢(shì)（中位OS分別為12.6個(gè)月和13.4個(gè)月，HR=1.0，P=0.949）。PRONOUNCE研究[9]則采用卡鉑聯(lián)合培美曲塞并培美曲塞維持作為研究組的治療方案，結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，無(wú)論是是中位OS（10.5個(gè)月和11.7個(gè)月，HR=1.07）、中位PFS（4.44個(gè)月和5.49個(gè)月，HR=1.06）還是ORR（23.6%和27.4%，P=0.414）均沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。

AVAPERL和COMPASS研究則主要比較了維持治療階段貝伐珠單抗單藥維持與貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持的療效。AVAPERL研究[10,11]的誘導(dǎo)化療階段使用順鉑聯(lián)合培美曲塞及貝伐珠單抗7.5 mg/kg的方案，4個(gè)周期治療后疾病未進(jìn)展的患者隨機(jī)接受貝伐珠單抗7.5 mg/kg或貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療，研究的首要終點(diǎn)是自隨機(jī)開(kāi)始計(jì)算的PFS。結(jié)果顯示聯(lián)合維持治療較貝伐珠單抗單藥維持顯著延長(zhǎng)了患者的PFS，分別為7.4個(gè)月和3.7個(gè)月（HR=0.48,P＜0.001），聯(lián)合維持治療的OS延長(zhǎng)了3.9個(gè)月（分別為17.1個(gè)月和13.2個(gè)月），但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.87,P=0.29）。接受聯(lián)合維持治療的患者出現(xiàn)了更多的3級(jí)以上的不良反應(yīng)（分別為37.6%和21.7%），其中貝伐珠單抗單藥維持者常見(jiàn)為高血壓和呼吸困難，聯(lián)合維持則為粒細(xì)胞缺乏、高血壓和貧血，且3級(jí)以上的血液學(xué)毒性僅見(jiàn)于聯(lián)合治療組。在日本開(kāi)展的COMPASS研究[12]，誘導(dǎo)方案中化療藥物使用了卡鉑和培美曲塞，貝伐珠單抗的劑量為15 mg/kg，4個(gè)周期治療后疾病未進(jìn)展的患者隨機(jī)接受貝伐珠單抗或聯(lián)合培美曲塞的維持治療，研究的首要終點(diǎn)是自隨機(jī)開(kāi)始的OS。雖然聯(lián)合維持治療組較單藥組的中位OS延長(zhǎng)了3.7個(gè)月（分別為23.3個(gè)月和19.6個(gè)月），但是沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.87,P=0.069），中位PFS顯著延長(zhǎng)（分別為5.7個(gè)月和4.0個(gè)月，HR=0.67，P＜0.001），同時(shí)聯(lián)合治療組的患者也經(jīng)受了更多嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

ACRIN 5508研究[13]則使用傳統(tǒng)的卡鉑聯(lián)合紫杉醇及貝伐珠單抗作為誘導(dǎo)治療方案，4個(gè)周期后疾病未進(jìn)展的患者隨機(jī)接受貝伐珠單抗、培美曲塞或兩者聯(lián)合的維持治療，誘導(dǎo)及維持治療階段貝伐珠單抗的劑量均為15 mg/kg，首要終點(diǎn)為自隨機(jī)開(kāi)始的OS。結(jié)果為三組的中位OS分別為14.4個(gè)月、15.9個(gè)月和16.4個(gè)月，單藥維持之間以及單藥與聯(lián)合維持相比均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；中位PFS分別為4.2個(gè)月、5.1個(gè)月（HR=0.85,P=0.06）和7.5個(gè)月（HR=0.67,P＜0.001）；三組3級(jí)/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為37%、29%和51%。研究者認(rèn)為培美曲塞和貝伐珠單抗維持療效相同；聯(lián)合維持治療由于沒(méi)有生存獲益且毒性顯著，所以不宜推薦培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗作為維持治療的方案。

基于上述研究（表1），我們可以確定與含鉑雙藥方案相比較，增加貝伐珠單抗并作為維持治療藥物，可以顯著改善晚期非鱗NSCLC患者的PFS；如果含鉑雙藥方案中使用的是三代化療藥物紫杉醇，那么這種治療策略也改善了這些患者的OS。在維持治療階段，培美曲塞和貝伐珠單抗沒(méi)有明顯的差異；兩者的聯(lián)合與單藥維持相比可以延長(zhǎng)PFS，但是沒(méi)有OS獲益，并且會(huì)發(fā)生更多嚴(yán)重的不良反應(yīng)。鑒于上述研究中，只有AVAiL和AVAPERL兩項(xiàng)研究中使用了7.5 mg/kg的貝伐珠單抗，其他研究均使用15 mg/kg的劑量，并且尚無(wú)兩種劑量對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照研究，所以臨床上仍推薦貝伐珠單抗使用15 mg/kg的劑量。

2 貝伐珠單抗與EGFR酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合

臨床前研究表明，與高劑量相比，低劑量的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）使得腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥的時(shí)間提前，那么貝伐珠單抗可以使得更多藥物進(jìn)入腫瘤組織中可能會(huì)改變這種不利狀態(tài)[2,14]；EGFR和VEGF有共同的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，因此同時(shí)阻斷EGFR和VEGF可能會(huì)有更大的臨床獲益[15]；除了有協(xié)同抑制作用外，對(duì)VEGF的抑制還可以在已經(jīng)產(chǎn)生EGFR耐藥突變的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，如克服由T790M導(dǎo)致的耐藥[16]?；谶@些機(jī)制，開(kāi)展了貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI的臨床研究。

JO25567是日本開(kāi)展的一項(xiàng)開(kāi)放的II期多中心隨機(jī)對(duì)照研究[17]，EGFR敏感突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者隨機(jī)接受口服厄洛替尼聯(lián)合每3周一次靜脈輸注貝伐珠單抗或單純口服厄洛替尼的治療，聯(lián)合治療組的中位PFS較厄洛替尼組顯著延長(zhǎng)（16.0個(gè)月vs9.7個(gè)月，HR=0.54，P=0.001,5），但是也出現(xiàn)了更多3度及以上的皮疹（25%和19%）、高血壓（60%和10%）和蛋白尿（8%和0%），兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率相似（24%和25%）；兩組的ORR（69%和64%，P=0.495）和中位OS（47.0個(gè)月和47.4個(gè)月，HR=0.81）沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在此基礎(chǔ)開(kāi)展的III期隨機(jī)對(duì)照研究NEJ026采用了相同的入組條件和相似的治療方案[18]，不同之處在于聯(lián)合組患者進(jìn)展后接受卡鉑和培美曲塞化療、培美曲塞維持的治療方案，厄洛替尼組患者進(jìn)展后接受卡鉑和培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗、培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持的治療方案。中期分析顯示兩組的中位PFS分別為16.9個(gè)月和13.3個(gè)月（HR=0.605）驗(yàn)證了JO25567的研究結(jié)果，總生存的數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步隨訪。

我國(guó)開(kāi)展的III期隨機(jī)對(duì)照研究[19]同樣納入EGFR敏感突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，采用與JO25567相同的治療方案，聯(lián)合治療組較厄洛替尼組的中位PFS顯著延長(zhǎng)，分別為18.0個(gè)月和11.3個(gè)月（HR=0.55,P＜0.001），緩解持續(xù)時(shí)間分別為16.6個(gè)月和11.1個(gè)月（HR=0.57），兩組的ORR沒(méi)有差異（分別為86.3%和84.7%，P=0.741）。

所以，已有的研究結(jié)果顯示，EGFR敏感突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者在一線應(yīng)用EGFR-TKI的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗，可以顯著改善PFS，是否能夠改善OS有待于證實(shí)。

3 貝伐珠單抗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合

惡性腫瘤的異常血管新生造成了低氧、酸性和高靜水壓的腫瘤微環(huán)境，不但使得化療藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等抗腫瘤制劑不易到達(dá)腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用，同時(shí)還利于免疫抑制性細(xì)胞的生長(zhǎng)和抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能，這種環(huán)境下某些細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子不但在局部促進(jìn)形成免疫抑制，還釋放到循環(huán)中促進(jìn)全身免疫抑制狀態(tài)的形成。抗血管新生治療導(dǎo)致的血管正?；梢阅孓D(zhuǎn)這種不利局面，不但增加抗腫瘤制劑進(jìn)入腫瘤內(nèi)部、改善乏氧狀態(tài)增加腫瘤對(duì)藥物和放療的敏感性，還可以阻斷免疫抑制性調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能，從而增強(qiáng)化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤作用[20,21]。

IMpower150研究[22]是一項(xiàng)開(kāi)放性III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者隨機(jī)后分別接受阿托珠單抗加卡鉑紫杉醇（ACP組）、貝伐珠單抗加卡鉑紫杉醇（BCP組）或在BCP組基礎(chǔ)上加阿托珠單抗（ABCP組）治療4個(gè)-6個(gè)周期后給予阿托珠單抗、貝伐珠單抗或兩者聯(lián)合的維持治療。研究結(jié)果達(dá)到了預(yù)設(shè)的首要終點(diǎn)，即在野生型意向人群，ABCP組的中位PFS較BCP組顯著延長(zhǎng)（分別為8.3個(gè)月和6.8個(gè)月，HR=0.62，P＜0.001），其中效應(yīng)T細(xì)胞基因標(biāo)簽高表達(dá)的人群也顯示ABCP組較BCP組的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著下降（中位PFS分別為11.3個(gè)月和6.8個(gè)月，HR=0.51，P＜0.001）。即使那些EGFR和ALK陽(yáng)性的患者，ABCP組也較BCP組的PFS明顯延長(zhǎng)（分別為9.7個(gè)月和6.1個(gè)月，HR=0.59），所有意向人群同樣顯示ABCP組較BCP組疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降（中位PFS分別為8.3個(gè)月和6.8個(gè)月，HR=0.72）?？偵娴闹衅诜治鼋Y(jié)果顯示野生型意向人群在ABCP組的中位OS較BCP組延長(zhǎng)了4.5個(gè)月（分別為19.2個(gè)月和14.7個(gè)月，HR=0.78，P=0.02）。ABCP組和BCP組的ORR和中位緩解時(shí)間分別為63.5%和48.0%、9.0個(gè)月和5.7個(gè)月，效應(yīng)T細(xì)胞基因標(biāo)簽高表達(dá)者的中位緩解時(shí)間分別為11.2個(gè)月和5.7個(gè)月。兩組患者所有不良反應(yīng)的發(fā)生率沒(méi)有差別，ABCP組有更多的皮疹、口腔炎、粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱和咯血，77.4%發(fā)生了免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，多數(shù)為1級(jí)-2級(jí)，沒(méi)有5級(jí)毒性出現(xiàn)。

貝伐珠單抗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合在晚期NSCLC一線治療中的應(yīng)用有廣闊的前景，并且有待于更多臨床研究的證實(shí)以及發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測(cè)療效的可靠的生物標(biāo)志。

表1 一線應(yīng)用貝伐珠單抗與含鉑雙藥聯(lián)合化療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究Tab 1 Phase 3 randomized studies of bevacizumab and platinum based double agents chemotherapy as front line treatment for advanced NSCLC

根據(jù)以上臨床研究的結(jié)果，我們認(rèn)為貝伐珠單抗在晚期非鱗NSCLC的一線治療中發(fā)揮重要作用，可以顯著降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，特定情況下的特定組合可以顯著改善患者的生存。但是，還有許多問(wèn)題有待高級(jí)別的臨床研究進(jìn)行證實(shí)：如不同劑量強(qiáng)度的優(yōu)劣，缺乏與培美曲塞聯(lián)合的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究等。除了以上問(wèn)題外，如何篩選優(yōu)勢(shì)人群從而充分發(fā)揮其治療作用、降低治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度，特別是在免疫治療時(shí)代，如何將貝伐珠單抗與其他藥物和治療手段合理組合，制定出適合我國(guó)患者的治療策略，更好地惠及患者，將成為我們重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。