加速！新冠疫苗

倪妮

新冠疫情已經(jīng)蔓延近8個(gè)月，截至7月20日，全球新冠累計(jì)確診病例已超過1466萬例，這一數(shù)據(jù)目前仍在以每日十幾萬增量的速度持續(xù)攀升著。

這種情況下，新冠疫苗被視為結(jié)束這場疫情的關(guān)鍵。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《COVID-19候選疫苗概況》文件，截至6月20日，全球共有17種候選疫苗正在臨床試驗(yàn)階段，132種疫苗處于臨床前評(píng)估階段—它們中的大多數(shù)可能永遠(yuǎn)也無法走出實(shí)驗(yàn)室，而目前已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的項(xiàng)目更具現(xiàn)實(shí)性。而根據(jù)7月23日工信部的消息，中國已有9家公司獲批開展臨床試驗(yàn)。

按照試驗(yàn)流程，疫苗的研發(fā)通常分為5個(gè)階段，除了早期研究、臨床前研究外，還要經(jīng)歷臨床一期、二期和三期的評(píng)估。在臨床試驗(yàn)的三個(gè)階段中，各個(gè)階段考察的意義、方案設(shè)計(jì)以及所耗時(shí)間均不一樣。

一期臨床考察的重點(diǎn)主要在于觀察疫苗的安全性，即通過少數(shù)健康志愿者作為受試者，來確定人體對(duì)疫苗不同劑量的耐受度。在這個(gè)階段，樣本量較小，一般在幾十到一百人左右;進(jìn)入臨床二期后，試驗(yàn)主要初步觀察疫苗的有效性，以及進(jìn)一步確定疫苗的安全性，從而確定免疫程序和劑量，此階段的受試者通常在幾百人或者以上范圍;而真正能確定疫苗有效性的還是三期臨床，需要在有疾病流行的真實(shí)環(huán)境中觀察疫苗的有效性，志愿者規(guī)模通常在幾千人甚至上萬人。對(duì)于候選疫苗來說，只有三期臨床的結(jié)果得到了驗(yàn)證，疫苗才有獲批上市的科學(xué)依據(jù)。

最新的進(jìn)展來自英國牛津大學(xué)和阿斯利康合作的疫苗團(tuán)隊(duì)，以及中國軍事科學(xué)研究院的陳薇團(tuán)隊(duì)。7月20日，這兩個(gè)團(tuán)隊(duì)先后在《柳葉刀》雜志上發(fā)布了試驗(yàn)數(shù)據(jù)成果。其中，陳薇團(tuán)隊(duì)的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該疫苗安全且能誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。與一期臨床試驗(yàn)相比，該款疫苗二期試驗(yàn)最重要的特點(diǎn)是納入了60歲以上受試者。此前，其他開展新冠疫苗研發(fā)的項(xiàng)目納入的是18歲到55歲人群?！半S著年齡增長，新冠肺炎的重癥率、死亡率都會(huì)升高，因此老年人群成為疫苗的重點(diǎn)關(guān)注群體。”

作為新冠疫情最早暴發(fā)的地方，中國研發(fā)團(tuán)隊(duì)在此次的“疫苗競速”中位居前列。國內(nèi)的科研攻關(guān)組共布局了滅活疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗和減毒流感載體疫苗5條技術(shù)路線，共12個(gè)項(xiàng)目。

滅活疫苗是最傳統(tǒng)的疫苗研制技術(shù)，是在病毒培養(yǎng)后，通過滅活和純化制備成疫苗。通行的甲型H1N1流感滅活疫苗、甲型肝炎滅活疫苗、EV71手足口病滅活疫苗均為滅活疫苗?！霸诿鎸?duì)新發(fā)傳染病時(shí)，滅活疫苗研發(fā)的工藝路線比較成熟，各個(gè)質(zhì)量控制點(diǎn)和評(píng)價(jià)方法明確，規(guī)?；a(chǎn)工藝對(duì)接容易?！眹幹袊锟偛脳顣悦鞅硎?。

國藥集團(tuán)中國生物此前曾發(fā)表武漢生物制品研究所一期二期臨床試驗(yàn)階段性的揭盲結(jié)果。結(jié)果顯示，疫苗接種后安全性好，無一例嚴(yán)重不良反應(yīng)。不同程序、不同劑量疫苗接種后，接種者均產(chǎn)生高滴度抗體。而按照0天、28天（注射日）程序接種兩劑后，中和抗體陽轉(zhuǎn)率達(dá)100%。此外，中國生物北京生物制品研究所一期二期臨床試驗(yàn)結(jié)果也在6月28日揭盲，0天、21天程序與0、28天程序接種兩劑后中和抗體陽轉(zhuǎn)率均達(dá)到100%。

4月10日，工作人員在國藥集團(tuán)中國生物新冠疫苗生產(chǎn)基地尚未投產(chǎn)的新型冠狀病毒滅活疫苗生產(chǎn)車間內(nèi)測試光照度。

6月23日，國藥集團(tuán)中國生物宣布其研發(fā)的新冠滅活疫苗正式在阿聯(lián)酋啟動(dòng)國際三期臨床試驗(yàn)。楊曉明稱，按樂觀情況估計(jì)，國產(chǎn)新冠病毒滅活疫苗最快或于今年年底或者明年年初上市。

今年4月，中國生物北京生物制品研究所宣布已建成全球最大新冠滅活疫苗生產(chǎn)車間。其在投入使用后，新冠疫苗產(chǎn)能可達(dá)年產(chǎn)1.2億劑;7月，中國生物武漢生物制品研究所新冠疫苗研發(fā)實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)車間綜合體也宣告落成，年產(chǎn)量可達(dá)1億劑。

滅活疫苗的制備需要大規(guī)模培養(yǎng)活病毒，因此需要在生物安全性較高的環(huán)境中開展，即P3實(shí)驗(yàn)室。1月28日，新冠疫情剛剛暴發(fā)之際，科興生物就立項(xiàng)啟動(dòng)了新冠滅活疫苗項(xiàng)目，兩天后，其科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)駐浙江省疾控中心的P3實(shí)驗(yàn)室。

3月初，科興生物團(tuán)隊(duì)進(jìn)入動(dòng)物安全性、有效性的評(píng)價(jià)程序。在動(dòng)物試驗(yàn)階段，需要經(jīng)歷單次給藥毒性試驗(yàn)、過敏原性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)以驗(yàn)證是否在動(dòng)物體內(nèi)安全等步驟;而對(duì)疫苗不同劑量、不同免疫程序的免疫原性和攻毒保護(hù)性等研究，則可觀測是否能在動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，以及免疫后是否會(huì)對(duì)動(dòng)物有明顯的保護(hù)作用。

試驗(yàn)結(jié)果以及臨床試驗(yàn)的樣品均需向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）提交以接受審評(píng)。在申報(bào)中，所有材料均采用滾動(dòng)提交的方式申報(bào)，走藥監(jiān)局特別審批的程序，在達(dá)到應(yīng)急批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)要求后，才能獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

通常來說，一款新疫苗從立項(xiàng)、研發(fā)到試驗(yàn)評(píng)估、審批一直到上市，所耗時(shí)間長達(dá)8至10年。而針對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的疫苗，在注冊(cè)申請(qǐng)、批簽發(fā)、使用范圍及期限上，根據(jù)《疫苗管理法》會(huì)留有應(yīng)急審批的綠色通道。但是要大規(guī)模上市接種，取得有效的臨床試驗(yàn)結(jié)果仍然是關(guān)鍵。

中國進(jìn)入臨床階段新冠疫苗項(xiàng)目進(jìn)展

資料來源：根據(jù)公開資料整理（注：紅字為進(jìn)入三期臨床的項(xiàng)目）

5月初，科興生物曾在《科學(xué)》雜志官網(wǎng)發(fā)表了該款滅活疫苗的臨床前研究成果，證實(shí)其在恒河猴模型中安全有效，這也是全球首個(gè)公開發(fā)布的新冠疫苗動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果。據(jù)科興生物最新消息，7月，其將在中國和巴西兩地同期開展三期臨床試驗(yàn)。在巴西，此次三期臨床試驗(yàn)將招募9000名志愿者。

滅活疫苗之外，以美國Moderna公司為首的mRNA新冠疫苗的研發(fā)也備受關(guān)注。mRNA技術(shù)崛起于1990年代，而Moderna擁有行業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的mRNA技術(shù)平臺(tái)。2018年，這家公司以超過6億美元的融資額創(chuàng)下生物行業(yè)最大IPO融資紀(jì)錄。

與滅活、減毒疫苗等傳統(tǒng)疫苗相比，以mRNA為代表的核酸疫苗在量產(chǎn)和生產(chǎn)效率上具有較大優(yōu)勢。傳統(tǒng)的疫苗制備是用減毒、滅活的致病病原體，或者使用抗原生產(chǎn)的蛋白質(zhì)研制，往往生產(chǎn)時(shí)間長，產(chǎn)能也有限。mRNA疫苗并不直接為人體提供病毒片段，而是通過引入可觸發(fā)人體免疫系統(tǒng)的“遺傳密碼”，達(dá)到免疫目的。在應(yīng)對(duì)流行疾病時(shí)，mRNA疫苗可以在實(shí)驗(yàn)室以低廉的價(jià)格快速、批量生產(chǎn)。Moderna公司宣布，將在7月27日啟動(dòng)大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)，擬招募3萬名受試者。

在一期臨床試驗(yàn)中，Moderna評(píng)估了25微克、100微克和250微克三種劑量的疫苗。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，疫苗在所有參與者體內(nèi)均產(chǎn)生了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。但從安全性上，在三個(gè)劑量組接受中等劑量注射的患者中，有一半以上出現(xiàn)輕度至中度的疲勞、發(fā)冷、頭痛和肌肉疼痛癥狀。另外，中等劑量組40%的人在第二次接種后發(fā)燒。在最高劑量組的14名患者中，則有3名出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，更大規(guī)模的試驗(yàn)中還未使用到該劑量。杜克人類疫苗研究所的一位研究員肯定了該疫苗產(chǎn)生的抗體水平，但同時(shí)表示，疫苗副作用率如此高是“不尋常的”。Moderna對(duì)此回應(yīng)，這些副作用都是暫時(shí)的，程度上均屬于輕度或中度副作用，不需要額外評(píng)估。一位不愿具名的醫(yī)療投資人士則告訴《第一財(cái)經(jīng)》雜志，從試驗(yàn)結(jié)果來看，Moderna的安全性在可控范圍之內(nèi)。

此外，德國BioNTech和美國輝瑞公司也聯(lián)合開發(fā)了兩款mRNA疫苗，中國方面，則有沃森生物、斯微生物在試水。

目前，斯微生物的研究尚處于臨床前階段，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院與云南沃森生物、蘇州艾博生物聯(lián)合研發(fā)的mRNA疫苗則在6月28日獲批進(jìn)入臨床階段，成為國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的mRNA新冠疫苗。

開發(fā)核酸疫苗最主要的門檻在于核酸遞送系統(tǒng)，即如何讓核酸疫苗高效地跨越細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。而對(duì)于國內(nèi)的研發(fā)者而言，另一挑戰(zhàn)是大規(guī)模生產(chǎn)。此前還未有中國公司開展這種疫苗的商業(yè)化生產(chǎn)和供應(yīng)，所以中國公司要想自行完成生產(chǎn)，需要有可控的、可大規(guī)模穩(wěn)定生產(chǎn)的mRNA供應(yīng)鏈體系。

艾棣維欣生物則在研發(fā)另一種核酸疫苗DNA疫苗，目前也處在臨床前階段。據(jù)艾棣維欣創(chuàng)始人王賓稱，核酸疫苗平臺(tái)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化程度更高，能夠減少臨床前的大量工作。至于DNA疫苗，穩(wěn)定性更好，在室溫下可以保存較長時(shí)間，適用于疫苗保存條件無法滿足的偏遠(yuǎn)地區(qū)，或者作為疫苗的戰(zhàn)略儲(chǔ)備。

為了加速疫苗研發(fā)過程，也不乏更“激進(jìn)”的方式。7月中旬，全球有超過100名科學(xué)家呼吁對(duì)健康志愿者實(shí)行新冠病毒“人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)”，即人為讓健康的疫苗志愿者感染病毒，以檢測候選疫苗對(duì)感染的免疫反應(yīng)。

其實(shí)“人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)”并不是新方法，在國外，瘧疾疫苗、流感疫苗等臨床試驗(yàn)中曾多次采用。但在中國，這樣做并不符合《傳染病防治法》的規(guī)定，因?yàn)檫@更像是人為制造感染。

在上海公共衛(wèi)生臨床中心主任朱同玉看來，“人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)”也不是最好的辦法。“疫苗應(yīng)急使用最好是通過免疫系統(tǒng)體外檢測的辦法獲得結(jié)論?！敝焱駥?duì)《第一財(cái)經(jīng)》雜志表示，“比如接種疫苗后，能夠產(chǎn)生一定滴度的中和抗體水平，那么理論上就能視為起到保護(hù)作用。這樣就不需要實(shí)行攻毒試驗(yàn)，也不需要大規(guī)模人群的試 驗(yàn)?！?/p>

在世界衛(wèi)生組織5月17日發(fā)布的二期、三期臨床試驗(yàn)疫苗優(yōu)先次序標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判文件中，安全性、有效性和可及性是評(píng)估新冠候選疫苗最為重要的指標(biāo)。

除了安全有效，流行病預(yù)防創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）、全球疫苗免疫聯(lián)盟（Gavi）和蓋茨基金會(huì)等機(jī)構(gòu)和組織也在關(guān)注候選疫苗的全球可及性議題。“除了支持研發(fā)，我們還將大幅投資，提升量產(chǎn)能力。一方面要提高產(chǎn)能，另一方面要保證這種量產(chǎn)能力能夠在全球不同的地方復(fù)制?！盋EPI首席執(zhí)行官Richard Hatchett對(duì)《第一財(cái)經(jīng)》雜志表示。

CEPI目前已支持全球包括Moderna 、Curevac、牛津大學(xué)在內(nèi)的9家團(tuán)隊(duì)的新冠疫苗研發(fā)，來自中國的三葉草生物也是其中之一。6月19日，三葉草生物宣布開展一期臨床，它已獲得來自CEPI的6600萬美元首筆預(yù)付款，將用于臨床前研究、人體一期臨床試驗(yàn)，以及全球臨床試驗(yàn)的選址準(zhǔn)備工作?！叭绻邪l(fā)順利，CEPI會(huì)支持到疫苗上市。”三葉草生物創(chuàng)始人梁朋對(duì)《第一財(cái)經(jīng)》雜志說。

而作為對(duì)CEPI的承諾，一旦研發(fā)成功，這些疫苗將經(jīng)由CEPI全部通過“COVID-19疫苗全球獲取設(shè)施”（COVAX Facility）采購和分配。這是一個(gè)“確保所有參與國家—無論發(fā)展水平如何—都能公平獲得新冠疫苗”的機(jī)制。截至目前，全球已有75個(gè)國家提交了COVAX意向書，這些國家將從自身的公共財(cái)政預(yù)算中為疫苗的研發(fā)與生產(chǎn)劃撥資金，與90個(gè)低收入國家結(jié)成伙伴關(guān)系，后者將獲得COVAX的預(yù)先市場承諾機(jī)制（AMC）支持。

從分工上，CEPI的功能在于集中資金做疫苗研發(fā)，而其姊妹機(jī)構(gòu)Gavi會(huì)介入疫苗的生產(chǎn)、采購和最后的接種。近兩個(gè)月，Gavi一直在推動(dòng)AMC項(xiàng)目，其重點(diǎn)在于整合中低收入國家對(duì)于新冠疫苗的需求—在此基礎(chǔ)上，由發(fā)達(dá)國家用外援資金提供擔(dān)保，同時(shí)向藥廠下大批量訂單作為擔(dān)保以刺激疫苗企業(yè)加速新冠疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)和上市。

COVAX的目標(biāo)是，到2021年年底，為全球提供20億劑通過了監(jiān)管部門批準(zhǔn)的、安全有效的新冠疫苗。這些疫苗將按照人口比例分配給所有參與國家，優(yōu)先考慮醫(yī)護(hù)人員，之后會(huì)覆蓋參與國20%的人口，隨后再根據(jù)各國需求提供更多劑量。COVAX表示不但要促成參與國能以相對(duì)低廉的價(jià)格獲得疫苗，還需要讓參與國家有更多的候選疫苗選擇，從而確保未來疫苗在全球范圍內(nèi)的可及性。