基于密度泛函的吲哚美辛外場下的解離特性

葛浩然, 王方原, 李桂琴, 葉 松, 汪杰君, 李 樹, 王新強*

1. 桂林電子科技大學(xué)電子工程與自動化學(xué)院，廣西 桂林 541004 2. 清華大學(xué)物理系，北京 100084 3. 廣西光電信息處理重點實驗室，廣西 桂林 541004

引 言

吲哚美辛是一種廣泛使用的抗炎藥，具有解熱、 治療炎癥性腸病、 抗腫瘤、 消腫止痛、 調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞中的增殖和侵襲、 改善藥物腸道通透性等藥用功效[1-6]。雖然吲哚美辛有很好的藥用功效，但其存在不易溶于水，難降解，生物利用度低的問題[7-8]。

傳統(tǒng)污水處理廠中的藥物降解是一項挑戰(zhàn)，因為城市污水和醫(yī)院污水中會含有低濃度的頑固藥物，污水處理廠不能有效去除藥物。所以，未被降解的藥物化合物最終會進(jìn)入環(huán)境成為污染物，存在于天然水飲用水和城市廢水中。醫(yī)院污水中會含有低濃度的藥物，包括吲哚美辛，當(dāng)這些藥物進(jìn)入環(huán)境會成為污染物，進(jìn)而嚴(yán)重污染自然生態(tài)系統(tǒng)。吲哚美辛不易溶于水，難降解使得污水中的藥物降解成為一項挑戰(zhàn)[9]。基于這些難題，近年來，國內(nèi)外不斷有人研究有效降解吲哚美辛的方法，其中有微生物解離法，光降解法，活性炭吸附法，臭氧氧化法等。例如通過電氧化與生物系統(tǒng)共同作用去除廢水中頑固藥物[9]；通過模擬在水溶液中太陽光催化降解吲哚美辛[10]；用高鐵酸鹽氧化吲哚美辛，分析反應(yīng)產(chǎn)物和毒性變化[11]。而關(guān)于吲哚美辛在EEF下的解離特性和紅外光譜(infrared spectroscopy, IR)還未見報道。

由于IR較強的特征性，IR被廣泛應(yīng)用于量子場論的IR射線與物質(zhì)相互作用領(lǐng)域，即提供了一種準(zhǔn)確的方法識別各種化學(xué)物質(zhì)。人們發(fā)現(xiàn)在EEF下，物質(zhì)會發(fā)生許多新的物理和化學(xué)變化，例如改變分子的IR、 化學(xué)鍵和電離能[12-13]等。針對目前吲哚美辛難降解的問題，探究EEF下物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)和IR的變化情況，可以為EEF解離方法研究降解吲哚美辛，以便為降解污水中藥物化合物提供理論指導(dǎo)。本工作選用密度泛函理論(density function theory, DFT)，分析了EEF作用下吲哚美辛分子的基態(tài)總能量、 鍵長、 偶極矩(dipole moment, DM)、 能隙和IR的藍(lán)移(blue shift, BS)和紅移(red shift, RS)，其變化情況能分析出吲哚美辛在EEF下解離的難易程度。

1 理論和計算方法

考慮EEF的作用, 分子體系哈密頓量H的公式[12]

H=H0+Hint

(1)

式(1)中,H0和Hint是分子分別在無EEF時和存在EEF的環(huán)境下同時作用的哈密頓量。在偶極近似下，EEF與分子體系的相互作用能為[12]

Hint=-μF

(2)

式(2)中,μ是分子電DM,F為外電場。

(3)

式(3)中，μ0為分子永久電DM，α是偶極極化率，β是一階超極化率，γ是二階超極化率等。

(4)

式(4)中, 能量在EEF沿著i=x，y或z方向的表達(dá)式。

EG=(EL-EH)×27.2 eV

(5)

式(5)中，能隙EG的求法，EL為LUMO能量和EH為HOMO能量。式(1)—式(5)為在EEF下分子結(jié)構(gòu)及其運動變化提供理論依據(jù)。

吲哚美辛的理論計算是在Gaussian16[14]軟件中進(jìn)行: 首先設(shè)置DFT/B3LYP/6-31+G(d, p)的方法, 同時沿Y軸(N15-C16)方向施以EEF(0～0.025 a.u.)，得到不同EEF下吲哚美辛分子的各個基態(tài)物理參數(shù)和IR。探討了隨著EEF的改變，吲哚美辛的各個參數(shù)和IR的改變情況。吲哚美辛在EEF作用下解離的難易程度可以從這些改變情況看出。

無EEF作用時對吲哚美辛分子優(yōu)化后得到的基態(tài)結(jié)構(gòu)如圖1(a)所示, 此優(yōu)化結(jié)構(gòu)與文獻(xiàn)[15]里的結(jié)果一致。C2與C17間的單鍵優(yōu)化成了苯環(huán)間的雙鍵, 鍵長也明顯縮短(由1.816 ?縮短為1.445 ?), 分析認(rèn)為C2與C17間的成鍵鍵型由σ鍵變成π鍵，電子云密度變大，所以優(yōu)化后鍵長縮短。使得N15的孤立電子對結(jié)合C16與C17的電子，它們和苯環(huán)構(gòu)成一個牢固的共軛體系，使吲哚美辛分子能量降到最低，形成最穩(wěn)定的構(gòu)型。二面角D(29, 34, 40, 15)為38.58°。圖1(b)和(c)分別顯示了最低未占分子軌道(LUMO)和最高占據(jù)分子軌道(HOMO)的前線軌道。從圖1可以觀察到，LUMO主要分布在苯環(huán)β，而HOMO主要聚在五元環(huán)和苯環(huán)α。從HOMO-LUMO的電子云中，可以得出五元環(huán)軌道雜交的結(jié)論。

圖1 未施加EEF的圖(a)：吲哚美辛分子優(yōu)化結(jié)構(gòu)；(b)：前線軌道LUMO；(c)：前線軌道HOMOFig.1 Figures without EEF(a)：Optimized molecular structure of indometacin without EEF；(b)：Frontier orbital LUMO without EEF；(c)：Frontier orbital HOMO

2 結(jié)果與討論

2.1 不同EEF下吲哚美辛分子的幾何結(jié)構(gòu)

采用DFT/B3LYP/6-31+G(d, p)方法, 在EEF(0～0.025 a.u.)作用下進(jìn)行基態(tài)優(yōu)化。從圖2可以看出, 當(dāng)沿N15-C16方向的EEF強度逐漸增大時, 基態(tài)總能量在EEF(0～0.015 a.u.)下緩慢下降, 隨后快速下降，DM的改變則與此相反。DM與能量的變化情況可以用式(3)和式(4)來解釋。

圖2 分子在EEF作用下的基態(tài)能量與偶極矩變化Fig.2 Ground state energy and dipole moment of indometacin under different EEF

當(dāng)F=0 a.u.時,E=-1 549.827 55 Hartree,μ=1.615 9 Debye。隨著EEF的增強, 當(dāng)F=0.025 a.u.,E=-1 549.959 71 Hartree,μ=24.550 5 Debye，且E和μ在F=0.015 a.u.有明顯的拐點。在F=0.015 a.u.時突然出現(xiàn)的拐點，在其他物理參數(shù)的變化也有明顯的體現(xiàn)。

ΔR是有EEF與無EEF情況下的鍵長之差, 即鍵長的改變值，如圖3和圖6(a)所示，ΔR<0，表明鍵長縮短，反之則被拉長。文獻(xiàn)[10-11]中表明吲哚美辛分子的C3-C4，C3-N15，C5-C6，O10-C11和N15-C16鍵易被氧化斷裂進(jìn)而分解。在圖3中，隨著EEF的增強, 這些鍵的ΔR>0，特別是當(dāng)F≥0.015 a.u.，ΔR明顯變大。當(dāng)F=0.025 a.u.，O10-C11與 C3-N15的ΔR分別是0.061 7和0.032 8 ?，表明在EEF作用下，O10-C11，C3-N15和N15-C16易斷裂進(jìn)而使吲哚美辛分解，與參考文獻(xiàn)[10-11]的結(jié)果相吻合。

圖3 分子部分鍵長變化值隨EEF變化的關(guān)系Fig.3 Partial results of several bond lengths change value under different EEF

C6-O10，C16-C17，C16-C18，N15-C40和C25=O26的ΔR與IR吸收有關(guān)，如圖6(a)所示，ΔR與IR吸收峰的BS和RS相對應(yīng)。2.3節(jié)將給出詳細(xì)的鍵的振動和IR峰位移。從圖6(a)可以看出，隨著EEF增加，ΔR(C6-O10)不斷減小，當(dāng)F=0.015 a.u.，減小速度加快，當(dāng)F=0.025 a.u.，ΔR為-0.061 4；與之相反，C25=O26 一直被拉長；C16-C17和C16-C18的ΔR先變大后變小，且F=0.015 a.u.時是明顯的轉(zhuǎn)折點；N15-C40的ΔR基本沒有變化。

分子內(nèi)部電子隨著外部施以的EEF發(fā)生局部轉(zhuǎn)移，其內(nèi)電場隨之發(fā)生變化，在內(nèi)外電場的相互作用下，鍵長出現(xiàn)不同的伸縮現(xiàn)象[10]。由于C3-C4，C3-N15，C5-C6，O10-C11與N15-C16內(nèi)部電子的轉(zhuǎn)移，使內(nèi)電場衰弱，導(dǎo)致其ΔR>0，表明該化學(xué)鍵隨EEF的增加逐漸變得脆弱而易發(fā)生斷裂；相似的，N15-C16，N15-C40在內(nèi)外場強作用下，內(nèi)電場先變強后減弱,R(15, 16)，R(25, 26)的ΔR先變小后變大；N15-C40內(nèi)沒有電子云的移動, EEF對其鍵長沒有影響，因此其ΔR基本沒有變化。當(dāng)F=0.015 a.u.，C3-N15，N15-C16，C16-C17，C16-C18 和C6-O10的ΔR有一個突然的改變，這與電子狀態(tài)的變化有關(guān)，在參考文獻(xiàn)[16]中的雙原子也有類似變化的情況?？傊?，在EEF，O10-C11，C3-N15和N15-C16的ΔR變化劇烈，最易斷裂，表明吲哚美辛分子在EEF下會變得不穩(wěn)定進(jìn)而被分解。

2.2 EEF對前線軌道的影響

在2.1節(jié)方法的基礎(chǔ)上, 計算分子能量。圖4為能隙EG的變化曲線，具體求解見式(5)。在EEF下EG大幅下降，表明在EEF下吲哚美辛分子的電子易過渡到高能級，使分子更易處于不穩(wěn)定的激發(fā)態(tài)而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，如化學(xué)鍵的斷裂等。當(dāng)F=0.015 a.u.時，EG曲線呈現(xiàn)出明顯的連續(xù)下坡，這種明顯的變化在圖2和圖3中也有所體現(xiàn)。

圖4 不同EEF下能隙EG變化Fig.4 Energy gaps EG under different EEF

2.3 EEF對紅外光譜的影響

無EEF作用吲哚美辛的IR如圖5所示, IR的譜峰是由吲哚美辛分子中各個化學(xué)鍵的不同振動所致。未施以EEF時化學(xué)鍵的振動產(chǎn)生的IR, 與文獻(xiàn)[17]的實驗結(jié)果能很好地吻合。圖5僅列出部分較強IR吸收峰，用(1)—(8)進(jìn)行標(biāo)識。607 cm-1表征羧基w(COOH)；1 102 cm-1表征C16-C18 的v(C-C), 以及C24所連乙基間的w(C2H5)；頻率為1 264 cm-1表征C6-O10的v(C-O)以及O21-H28的w(O-H)；1 354 cm-1表征N15-C40的v(N-C)；C16=C17的v(C=C)出現(xiàn)在1 633 cm-1處；1 822 cm-1屬于C25=O26的v(C=O)；C11所連甲基的vas(CH3)出現(xiàn)在3 055 cm-1處；3 748 cm-1對應(yīng)的是羧基的O27-H28的v(O-H)。

當(dāng)施加不同EEF時的頻譜移動情況如圖6(b)所示。圖6(b)的標(biāo)注中標(biāo)明了化學(xué)鍵振動產(chǎn)生的1峰—8峰與圖5的吸收峰(1)—(8)一一對應(yīng)，圖中Δf是8個較強吸收峰的頻率改變值，Δf>0，表示發(fā)生BS，反之則發(fā)生RS，Δf的變化表明吲哚美辛分子隨著EEF的增強, 有很強的振動斯塔克效應(yīng)。顯著的BS體現(xiàn)在1, 3, 8峰上，隨著EEF的增加，1峰的BS整體呈減小趨勢，而8峰的BS逐漸增加；3峰在EEF(0～0.015 a.u.)未出現(xiàn)BS，但在F≥0.02 a.u.，出現(xiàn)強烈的BS，當(dāng)F=0.025 a.u.，頻率增加56 cm-1。5峰和6峰出現(xiàn)RS，6峰的RS最為劇烈，頻率降低了86 cm-1；5峰在F=0.015 a.u.時，RS最強烈，頻率降低了18 cm-1。2峰未發(fā)生頻譜移動，4峰先RS后BS，7峰先BS后RS?？傊?，相對較強的4，5，6和7吸收峰隨EEF的增強都會發(fā)生RS，這是因為化學(xué)鍵的斷裂程度發(fā)生了改變，影響了鍵的振動頻率。

圖5 無EEF時吲哚美辛分子IRFig.5 IR spectrum of indometacin molecules without EEF

圖6(a)是與IR吸收峰有關(guān)的部分化學(xué)鍵的ΔR。當(dāng)ΔR>0, 由于能級差減小，頻率減小，會發(fā)生RS；同理，ΔR<0，會發(fā)生BS。N15-C40的ΔR基本未發(fā)生改變, 但其IR吸收峰先RS后BS，且F=0.015 a.u.是拐點。ΔR(C16-C18)先變大后減小, 但2峰的Δf基本不變。從N15-C40，C16-C18的ΔR與Δf的變化可以看出，Δf不僅與能級有關(guān)，還與其他因素有關(guān)，例如分子軌道配置和DM的變化。

在EEF下, 伴隨著各個峰出現(xiàn)不同的RS和BS現(xiàn)象, 各個譜峰強度也發(fā)生了復(fù)雜的變化，這是由于EEF下分子構(gòu)型發(fā)生了變化，如鍵長、 鍵角的改變等都會重新分配紅外光譜的振子強度，其中(4)，(5)，(6)和(7)峰的振動強度增強，說明對應(yīng)的化學(xué)鍵(N5-C40，C16-C17，C25=O26和C11所連甲基)變得脆弱，而易發(fā)生斷裂。

3 結(jié) 論

通過DFT/B3LYP/6-31+G(d, p)方法, 沿Y軸(N15-C16)方向加以EEF(0～0.025 a.u.)，優(yōu)化吲哚美辛分子的基態(tài)結(jié)構(gòu), 計算出各個物理參數(shù)和IR，同時分析了分子總能量、 DM、 鍵長、EL，EH、 能隙、 IR的變化情況。結(jié)果如下：

(1) 基態(tài)總能量在EEF(0～0.015 a.u.)下緩慢下降, 隨后快速下降, 在F=0.015 a.u時呈現(xiàn)顯著變化; DM的變化情況則與此相反。當(dāng)EEF變大時, 能隙不斷降低, 使分子處于不穩(wěn)定的激發(fā)態(tài)而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。

圖6 (a)不同EEF下與吸收峰相關(guān)的化學(xué)鍵的變化值ΔR；(b)不同EEF下8個較強吸收峰頻率的變化值Fig.6 (a) The change value of the chemical bond related to the absorption peak under different EEF；(b) The change value of eight strong absorption peak frequencies under different EEF

(2)不同的鍵長變化不同。隨著EEF的增強C3-C4，C3-N15，C5-C6，O10-C11與N15-C16的ΔR>0，其中O10-C11，C3-N15和N15-C16的ΔR變化劇烈，最易斷裂進(jìn)而使吲哚美辛分解。

(3)在EEF下，不同的化學(xué)鍵振動引起的IR頻譜移動也發(fā)生了顯著的變化。當(dāng)ΔR>0, 由于能級差減小，頻率減小，導(dǎo)致RS，但是N15-C40，C16-C18的ΔR與Δf的對應(yīng)關(guān)系表明Δf不僅與能級有關(guān)，還與其他因素有關(guān)，例如分子軌道配置和DM的變化。4, 5, 6, 7峰的振動強度增強，說明對應(yīng)的化學(xué)鍵變得脆弱，而易發(fā)生斷裂，使吲哚美辛分子處于不穩(wěn)定的狀態(tài)。

綜上可知，吲哚美辛在EEF下的分子結(jié)構(gòu)和IR都發(fā)生了明顯的變化，在不同EEF下，鍵長、 鍵角的改變會導(dǎo)致分子構(gòu)型發(fā)生變化，進(jìn)而影響鍵振動頻率和振動強度，即IR會出現(xiàn)有不同的頻移。隨著EEF的增強，能隙不斷減小、 部分化學(xué)鍵被拉伸逐漸變得脆弱，這會使IR發(fā)生紅移，這些現(xiàn)象說明吲哚美辛分子隨著EEF的增強，變得不穩(wěn)定，易發(fā)生解離?？梢詾殡妶鼋怆x方法研究降解吲哚美辛，以便為污水中的頑固藥物降解提供理論指導(dǎo)。