醫(yī)學營養(yǎng)療法結合二甲雙胍治療肥胖PCOS伴胰島素抵抗對患者炎癥狀態(tài)影響

王永玲 賈秀改 張迎旭 田 苗

河南省鄭州頤和醫(yī)院(450000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見內分泌紊亂性疾病，發(fā)病率達5%～10%[1]。胰島素抵抗(IR)是PCOS發(fā)生及發(fā)展的關鍵，故臨床多在促排卵及降雄激素治療基礎上，采用胰島素增敏劑如二甲雙胍等輔助治療，以降低患者的IR水平[2]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，慢性非特異性炎癥狀態(tài)在PCOS的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，在肥胖PCOS患者中尤為明顯，且與IR、卵泡發(fā)育受損密切相關[3]。雖然已有諸多研究表明，飲食調控能夠改善肥胖PCOS患者的近期妊娠率并減少遠期并發(fā)癥，但較少涉及對患者慢性非特異性炎癥狀態(tài)的研究[4]。本研究對肥胖PCOS患者在常規(guī)藥物干預的同時應用二甲雙胍降IR并介入醫(yī)學營養(yǎng)療法(MNT)，觀察患者糖脂代謝指標、內分泌指標及慢性非特異性炎癥指標的變化，旨在為臨床有效PCOS干預提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年3月-2017年3月本院收治的肥胖PCOS伴IR患者90例。納入標準：①符合PCOS臨床診斷標準[5]；②伴有IR，即穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)下胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)≥2.77；③年齡18～40歲；④入組前3個月內未使用對糖脂代謝及生殖激素有影響的藥物；⑤肥胖患者，體質指數(shù)(BMI)25～45kg/m2。排除標準：①合并嚴重心、腦、肝、肺、腎等重要臟器功能障礙及血液系統(tǒng)疾病等；②合并高泌乳素血癥、庫欣綜合征等其他內分泌疾病者；③子宮器質性疾病、子宮內膜異位癥、盆腔粘連、子宮內膜癌、性腺發(fā)育不全者；④既往子宮、卵巢手術史者；⑤合并精神疾病或其他因素導致難以配合干預及臨床評估者?；颊弑救酥椴⒑炇鹜鈺芯揩@得本院倫理委員會審批。

1.2 研究方法

按隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組與對照組各45例。對照組于藥物撤退性出血或月經來潮第5d開始予以達英-35(每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg和炔雌醇35μg)口服，1片/次，1次/d，連續(xù)服用21d為1個周期，于下次撤退性出血或月經周期第5d開始進入第2周期，共治療3個周期。在第1個月經周期第1d開始，予以二甲雙胍片口服，0.5g/次，3次/d，連續(xù)服用3個月經周期，期間不停藥。常規(guī)指導患者充分休息、適當運動并合理膳食。觀察組在對照組治療基礎上開展個體化膳食療法干預，干預3個月經周期，前2個周期為減重期，后1個周期為維持期：①知識指導：介紹PCOS疾病、MNT及運動知識，強調肥胖與PCOS的關系及合理膳食對病情康復的影響，激勵、支持和指導患者自我監(jiān)控，包括飲食、運動及情緒管理。指導患者掌握膳食與運動日記記錄方法。②MNT方案：參照《中國超重/肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療專家共識》[6]提出的限制能量平衡膳食(CRD)法和《中國居民膳食指南2016》[7]，根據(jù)患者的情況設置MNT方案，包括能量攝入及營養(yǎng)素、飲食計劃、運動方案、隨訪管理，根據(jù)患者情況及時調整。

1.3 觀察指標

1.3.1一般情況指標計算BMI和腰臀比(WHR)。

1.3.2實驗室指標測定治療前及療程結束后首次月經來潮第2～5d晨采集空腹外周靜脈血(閉經者以B超未見優(yōu)勢卵泡時)，分離血清。采用電化學發(fā)光免疫法測定雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、睪酮(T)、促卵泡刺激素(FSH)水平；采用酶法測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG，采用放射免疫法測定空腹胰島素(FINS)，計算HOMA-IR；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-17(IL-17)、內脂素(Visfatin)和脂肪因子(Chemerin)。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組對象的年齡、BMI、WHR、病程及臨床表現(xiàn)等比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較(n=45)

2.2 兩組治療前后BMI、WHR、性激素水平比較

治療前，兩組血清BMI、WHR、E2、T、LH、FSH、LH/FSH比較無差異(P>0.05)；治療后兩組E2、FSH水平均無變化(P>0.05)，觀察組BMI、WHR、T、LH、LH/FSH水平降低且低于對照組(P<0.05)，對照組WHR變化不明顯(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后各檢測指標比較

2.3 兩組治療前后內分泌指標比較

治療前，兩組FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、HDL-C比較無差異(P>0.05)。治療后觀察組FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C均降低，HDL-C升高，各指標除FPG外觀察組變化較對照組更明顯(P<0.05)；對照組TC及TG治療后變化不明顯(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后內分泌指標比較

2.4 兩組治療前后炎癥指標比較

治療前，兩組血清CRP、TNF-α、IL-6、IL-17、Visfatin、Chemerin水平比較無差異(P>0.05)；治療后，兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥指標比較

3 討論

PCOS是導致育齡期女性排卵障礙性不孕的主要病因，由于IR是PCOS發(fā)生及發(fā)展的關鍵因素，長期IR可引起代償性高胰島素血癥，并可通過刺激下丘腦-垂體-卵巢軸而影響雄激素的分泌，故臨床常配合改善IR及代謝異常的藥物治療[2]。臨床研究表明，肥胖型PCOS患者具有更嚴重的內分泌及生殖代謝紊亂，長期不能有效控制將進一步加重IR及生殖內分泌紊亂，后者又可影響IR形成惡性循環(huán)，其遠期危害更為嚴重[8]。因此，減輕肥胖型PCOS伴IR患者的體重、改善其IR狀態(tài)及所致代謝紊亂是臨床治療關鍵。二甲雙胍能夠降低IR并增加胰島素敏感性，并有促進排卵及月經周期規(guī)律等作用，對PCOS治療具有重要價值[9]。但PCOS病因復雜且呈異質性，臨床表型呈多態(tài)變化，肥胖、飲食結構不合理、運動缺乏等諸多因素交互作用增加了其診治難度。因此，飲食營養(yǎng)干預已逐步成為PCOS患者尤其是肥胖型患者的重要干預措施，但目前國內及國際上均尚無針對能夠改善PCOS患者臨床預后的最佳膳食和運動方案。

2016年，由中國超重肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療專家共識編寫委員會提出的《中國超重/肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療專家共識》[6]中指出，對超重/肥胖PCOS患者宜通過生活方式干預以減輕體重，首選CRD管理，并結合患者的具體情況開展個體化的醫(yī)學營養(yǎng)指導、運動指導等。本研究參考相關指南及標準建立針對PCOS的MNT療法，即分為減重期和維持期分階段干預，確定營養(yǎng)成分的日常攝入量，并根據(jù)部分食品進行攝入量調整，從最佳的膳食營養(yǎng)學角度調整患者的日常飲食習慣，在確?；A營養(yǎng)需要的前提下做到合理搭配和適當補充，以控制BMI并改善身體活力。在此基礎上，本研究配合飲食知識指導、運動指導及飲食運動隨訪，探索了以多學科結合的綜合性PCOS營養(yǎng)管理。結果顯示，觀察組治療后BMI降低幅度高于對照組，WHR明顯降低，膳食療法更有利于均衡營養(yǎng)，控制肥胖型PCOS患者的體重，且較易長期堅持。Yoshimura等[10]研究顯示，CRD干預12周可使內臟脂肪面積≥100cm2成人的體重、內臟脂肪面積及脂肪組織重量明顯降低。本研究結果表明，兩組患者治療后血清T、LH、LH/FSH水平均較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組。提示MNT療法的介入更有利于減輕患者體重，并改善其高LH及高雄激素血癥。

PCOS患者普遍存在糖脂代謝紊亂，加重IR及性激素紊亂，認為肥胖、IR與高雄激素癥互為因果，可相互影響、相互促進，不易被單純藥物糾正[11]。本研究中對照組采用達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療3個月經周期后，F(xiàn)PG、FINS、HOMA-IR、LDL-C明顯下降，HDL-C明顯升高，但TC及TG并無明顯變化。提示常規(guī)應用達英-35聯(lián)合二甲雙胍藥物干預對肥胖PCOS患者的糖脂代謝有一定有利影響，但影響有限。而觀察組在介入MNT后，F(xiàn)PG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C均顯著降低且除FPG外其余指標均低于對照組，HDL-C均升高且高于對照組。竇攀等[12]也認為，運用CRD方式合理調節(jié)能量攝入及營養(yǎng)素配比能夠減輕肥胖型PCOS患者的體重及體脂率，改善內分泌代謝狀態(tài)及生殖功能。本文證明介入MNT能夠更好地改善肥胖PCOS患者的糖脂代謝紊亂，減輕IR并增加胰島素敏感性。

PCOS是一種慢性非特異性炎癥性疾病，可通過影響下丘腦-垂體-性腺軸功能而引起卵巢功能受損，還可刺激卵巢誘發(fā)高雄激素血癥，并可加重IR，故其與肥胖、IR及高雄激素血癥均密切相關[13]。CRP高表達可激活慢性免疫系統(tǒng)，影響絡氨酸磷酸化過程等，從多途徑誘發(fā)或加重IR；TNF-α可參與細胞增殖/凋亡，刺激IL-6等細胞因子分泌，介導炎癥級聯(lián)反應，從多途徑促進或加重IR[14]。IL-6能夠介導炎癥反應及炎性損傷，IL-17在PCOS患者中高表達，以肥胖型患者明顯，且與HOMA-IR、T及LH/FSH水平呈正相關性[15]。Visfatin與Chemerin脂肪細胞因子，可激活巨噬細胞，促進IL-6、TNF-α等釋放，并可募集炎癥細胞因子，誘導或加劇炎性反應[16]。本研究兩組治療前血清CRP、TNF-α、IL-6、IL-17、Visfatin、Chemerin水平均處于表達升高狀態(tài)，治療后均有不同程度降低，但觀察組低于對照組。提示MNT療法輔助藥物干預更有利于抑制肥胖PCOS患者的慢性非特異性炎癥狀態(tài)，這對PCOS的防治提供了新思路。

綜上所述，MNT療法輔助二甲雙胍等藥物干預能夠有效降低肥胖PCOS患者的BMI及WHR，改善其生殖功能及糖脂代謝紊亂，減輕慢性非特異性炎癥，是防治肥胖型PCOS的有效措施。同時，MNT療法有利于幫助患者建立可持續(xù)的健康膳食及運動習慣，這對PCOS獲得良好妊娠結局及遠期并發(fā)癥的防治也具有重要作用。但本研究樣本較小，隨訪時間尚短，還有待大樣本、長期隨訪研究觀察。