通竅活血湯對(duì)重型顱腦損傷的療效及部分機(jī)制研究

練志明 簡(jiǎn)林養(yǎng) 謝偉堅(jiān)

摘要?目的：探討通竅活血湯對(duì)重型顱腦損傷微創(chuàng)血腫清除術(shù)后患者的治療效果和作用機(jī)制。方法：選取2018年5月至2019年4月廣州市中西結(jié)合醫(yī)院收治的重型顱腦損傷微創(chuàng)血腫清除術(shù)患者124例作為研究對(duì)象，按住院號(hào)的單雙號(hào)平均分為對(duì)照組和觀察組，每組62例。對(duì)照組予術(shù)后常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用通竅活血湯加減口服治療，均治療2周。觀察并比較2組治療1周、完成治療后腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）的變化，觀察并比較2組患者治療前、完成治療后神經(jīng)功能、血液流變學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)和相關(guān)評(píng)分的變化。結(jié)果：觀察組患者治療1周、完成治療后，TNF-α、IL-1、GFAP、NSE、S100β蛋白、血黏稠度、血小板聚集指數(shù)、血管阻力指數(shù)、搏動(dòng)指數(shù)下降幅度等指標(biāo)均較對(duì)照組明顯（P<0.05），最大峰值流速、平均流速、MMSE、FCA、GCS評(píng)分增加幅度亦均較對(duì)照組明顯（P<0.05）。結(jié)論：通竅活血湯能抑制重型顱腦損傷微創(chuàng)血腫清除術(shù)后炎性反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)，改善腦微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞?通竅活血湯;重型顱腦損傷;微創(chuàng)血腫清除術(shù);炎性反應(yīng)因子;血流動(dòng)力學(xué);應(yīng)激反應(yīng);療效;氧化應(yīng)激

Abstract?Objective：To explore the effects of Tongqiaohuoxue Decoction（tqhxd）on severe craniocerebral injury after minimally invasive hematoma removal.Methods：From May 1，2018 to April 30，2019，a total of 124 patients with severe craniocerebral injury undergoing minimally invasive hematoma removal in Guangzhou Integrative Chinese and Western Hospital were selected as the study objects.According to the hospitalization number，they were divided into 2 groups.The control group（n=62）was treated with routine treatment after operation.And the study group（n=62）was treated with modified oral treatment of Tongqiao Huoxue Decoction for 2 weeks on the basis of the control group.The changes of tumor necrosis factor-α（TNF-α）and interleukin-1（IL-1）were observed and compared in the 2 groups at different time points，and the changes of nerve function，hemorheology，hemodynamics and related scores were observed and compared in the 2 groups at the time of enrollment and at the completion of the treatment course.Results：The decrease of TNF-α，IL-1，GFAP，NSE，S100 β，blood viscosity，platelet aggregation index，vascular resistance index and pulsation index in the study group was larger than that in the control group（P<0.05）.The maximum peak flow rate，average flow rate，MMSE，F(xiàn)CA，and GCS scores increased more than those in the control group（P<0.05）Conclusion：Tongqiao Huoxue Decoction can inhibit the inflammatory reaction and stress reaction of severe craniocerebral injury，improve cerebral microcirculation，promote the recovery of nerve function and improve the quality of life.

Keywords?Tongqiao Huoxue Decoction; Severe craniocerebral injury; Minimally invasive hematoma removal; Inflammatory factors; Hemodynamics; Stress response; Therapeutic effects; Oxidative stress

中圖分類號(hào)：R269文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.13.020

重型顱腦損傷是神經(jīng)外科常見疾病，多數(shù)因外界暴力直接或間接損害頭部所致。隨著近年社會(huì)建設(shè)日益發(fā)展，交通事故傷有所增加，顱腦損傷發(fā)病率逐年上升。目前在治療上以微創(chuàng)血腫清除術(shù)為主要治療手段，調(diào)查顯示，影響術(shù)后療效的主要是并發(fā)癥——外傷后腦積水，其中細(xì)胞因子在腦外傷后多種病理生理變化，包括腦水腫形成、腦間質(zhì)炎性反應(yīng)發(fā)生及腦膠質(zhì)細(xì)胞增生和修復(fù)中起重要作用[1]，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）等。TNF-α是由活化細(xì)胞產(chǎn)生的小分子多肽物質(zhì)，可促進(jìn)炎性反應(yīng)細(xì)胞聚集和激活，釋放炎性反應(yīng)遞質(zhì)，增加單核細(xì)胞黏附作用，誘導(dǎo)其他細(xì)胞產(chǎn)生，加快血管內(nèi)皮通透性，參與腦組織損傷過(guò)程。IL-1則是一種有多向性生物活性炎性物質(zhì)，對(duì)炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用，是臨床最常見炎性反應(yīng)遞質(zhì)[2]。中醫(yī)認(rèn)為，外傷術(shù)后腦積水主要是跌撲損傷、撞擊等暴力作用于頭部，損傷腦絡(luò)，引起腦絡(luò)瘀阻，而頭為諸陽(yáng)之會(huì)，外傷后瘀血蒙蔽清竅，從而出現(xiàn)昏迷、頭暈、頭痛、健忘、失眠等癥，為本虛標(biāo)實(shí)證，以腎虛為本，以瘀血、痰濁、水飲為標(biāo)，在治療上強(qiáng)調(diào)活血通竅。通竅活血湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，由赤芍、川芎、桃仁、紅花等組成，具有活血化瘀、通竅活絡(luò)作，廣泛運(yùn)用于顱腦損傷的治療中。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，通竅活血湯具有減少神經(jīng)元損傷，改善腦缺血，保護(hù)腦組織，抑制炎性反應(yīng)的作用。本研究采用通竅活血湯治療重型顱腦損傷微創(chuàng)血腫清除術(shù)后，發(fā)現(xiàn)其在促進(jìn)顱腦血液循環(huán)，抑制炎性反應(yīng)上優(yōu)勢(shì)顯著，報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2018年5月至2019年4月廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收住入院重型顱腦損傷微創(chuàng)血腫清除術(shù)患者124例作為研究對(duì)象，按住院號(hào)單雙平均分成觀察組和對(duì)照組，每組62例。2組患者年齡、病程、癥狀積分、性別、受損原因、格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS評(píng)分）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)實(shí)施[批件號(hào)：2018年第（8）號(hào)]。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《顱腦創(chuàng)傷后腦積水診治中國(guó)專家共識(shí)》[3]，有明確顱腦損傷外傷史，臨床表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、大小便失禁、神經(jīng)功能無(wú)改善，影像學(xué)表現(xiàn)為腦室系統(tǒng)進(jìn)行性擴(kuò)大。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]，辨證為“昏厥”，證型為瘀阻腦絡(luò)證。主癥為頭部刺痛，痛處固定不移，夜間痛甚;次癥為惡心嘔吐，伴有肢體活動(dòng)障礙，精神萎靡，嗜睡，舌質(zhì)紫暗，舌有瘀斑瘀點(diǎn)，指紋紫滯，脈沉澀。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）患者家屬均簽署知情同意書;2）均經(jīng)腦部CT、MRI檢查確診;3）入院時(shí)間為病后12 h之內(nèi);4）昏迷GCS評(píng)分為3～8分;5）患者經(jīng)檢查無(wú)其他臟器損傷;6）均滿足急性開顱手術(shù)治療條件;7）經(jīng)CT影像學(xué)檢查明確腦內(nèi)血腫、腦挫裂傷、硬膜外血腫、硬膜下血腫等。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）合并惡性腫瘤;2）合并心、肺、肝、腎、造血系統(tǒng)等其他臟器等嚴(yán)重?fù)p傷;3）資料不全;4）有不可逆性腦干損害、嚴(yán)重出血性神經(jīng)疾病、嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病;5）顱內(nèi)重度感染;6）腦死亡。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?1）資料不全者;2）依從性差，影響結(jié)局療效者;3）療程未結(jié)束退出試驗(yàn)者。

1.6?治療方法?2組患者均予微創(chuàng)血腫清除術(shù)，取瞳孔散大側(cè)顳頂頭皮為穿刺點(diǎn)，避開靜脈竇、腦膜中動(dòng)脈，患者取仰臥位，常規(guī)消毒，局部麻醉后用YL-1型血腫穿刺針接自動(dòng)電鉆1次性鉆透頭皮及顱骨，取下電鉆后將穿刺針植入顱內(nèi)，深度<5 cm，邊進(jìn)針邊抽取血腫引流至無(wú)菌袋中，直至開顱手術(shù)，但最多不超過(guò)3個(gè)穿刺點(diǎn)。術(shù)后對(duì)照組予臥床休息、降低顱內(nèi)壓、保持呼吸道通暢、預(yù)防感染、維持水電解質(zhì)酸堿平均，抗血小板聚集和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用通竅活血湯加減治療，通竅活血湯藥物組成：生姜10 g、紅花10 g、桃仁9 g、川芎6 g、赤芍10 g、老蔥5 g、大棗3枚。加黃酒250 mL煮沸后加麝香0.15 g煎煮成湯100 mL，分早晚2次鼻飼或口服，持續(xù)2周。隨癥加減：如動(dòng)風(fēng)加鉤藤、天麻各10 g;痰濁加石菖蒲、半夏各10 g;發(fā)熱加黃連、黃芩各10 g;氣虛加附子、人參各5 g;腑實(shí)證加大黃、芒硝各10 g;陰虛加五味子、麥冬、生地黃各10 g。

1.7?觀察指標(biāo)?1）觀察并比較2組治療前、治療后1周、完成治療后TNF-α、IL-1變化?？崭钩槿§o脈血5 mL，3 000 r/min，離心半徑8 cm，離心5 min，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。2）觀察并比較2組治療前、治療后血液流變學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化[5]?？崭钩槿§o脈血5 mL，3 000 r/min，離心半徑8 cm，離心5 min，采用全自動(dòng)生化分析儀運(yùn)用比濁法檢測(cè)血黏稠度、血小板聚集指數(shù)。采用多普勒超聲檢測(cè)大腦血流動(dòng)力學(xué)，指標(biāo)包括最大峰值流速、血管阻力指數(shù)、平均流速、搏動(dòng)指數(shù)。3）觀察并比較2組治療前、治療后神經(jīng)損傷因子膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100β蛋白、髓鞘堿性蛋白（MBP）變化?？崭钩槿§o脈血5 mL，3 000 r/min，離心半徑8 cm，離心5 min，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。4）評(píng)價(jià)2組治療前、治療后建明精神狀態(tài)檢查表（MMSE）評(píng)分、昏迷量表（GCS）評(píng)分、功能綜合評(píng)定量表（FCA）評(píng)分[6]。MMSE包括定向力、注意力、計(jì)算力、回憶力、語(yǔ)言能力，共30題，每個(gè)1分，>24分為正常。GCS評(píng)分由睜眼、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)組成，滿分15分，分?jǐn)?shù)越高意識(shí)越清楚。FCA包括軀體功能和認(rèn)知2大方面，共18項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目1～6分，總分108分，分?jǐn)?shù)越高則預(yù)后越好。

1.8?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分比/率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者治療前后炎性因子水平比較?2組患者治療前各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組治療1周后、治療后TNF-α、IL-1較治療前均顯著降低，治療后較治療1周后以上指標(biāo)更低（P<0.05）;治療后組間比較，觀察組均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2，圖1-圖2。

2.2?2組患者治療前后氧化應(yīng)激和神經(jīng)功能指標(biāo)比較?2組患者治療前各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組治療后GFAP、NSE、S100β蛋白、MBP較治療前均降低（均P<0.05）;治療后組間比較，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.3?2組患者血液流變學(xué)和動(dòng)力學(xué)比較?2組患者治療前各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組治療后血黏稠度、血小板聚集指數(shù)、血管阻力指數(shù)、搏動(dòng)指數(shù)較治療前均顯著下降（均P<0.05），最大峰值流速、平均流速較治療前顯著升高（均P<0.05）;治療后組間比較，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.4?2組患者治療前后相關(guān)評(píng)分比較?2組患者治療前各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組治療后MMSE、GCS、FCA評(píng)分較治療前均顯著升高（均P<0.05）;治療后組間比較，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

3?討論

重型顱腦損傷屬于中醫(yī)學(xué)“損傷昏厥”“跌撲損傷”范疇，有所墮墜，惡血留內(nèi)。中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論認(rèn)為，腦為髓海，為元神之府，顱腦損傷后累及髓海絡(luò)膜，造成氣血逆亂，血液運(yùn)行失常，瘀血阻于腦竅則氣滯血瘀，引起失憶、眩暈、癡呆、昏迷不醒等;其病機(jī)是氣虛血瘀、瘀阻腦絡(luò)[7];治療需活血行氣、開竅醒神。通竅活血湯方中，生姜溫中止嘔、解表散寒;紅花活血化瘀、散瘀止痛;桃仁活血祛瘀、潤(rùn)腸通便;川芎活血行氣祛風(fēng)止痛;赤芍清熱涼血散瘀;蔥溫煦開竅，宣發(fā)衛(wèi)氣;大棗補(bǔ)益中氣;麝香醒腦開竅、通絡(luò)散瘀[8-9]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[10]認(rèn)為，該方中川芎能抑制顱腦損傷后氧化應(yīng)激反應(yīng)，能提高超氧化物歧化酶活性，抑制GFAP、NSE、S100β蛋白釋放;紅花、桃仁等活血化瘀藥物能提高紅細(xì)胞變形能力，擴(kuò)張大腦血管，改善機(jī)體高凝狀態(tài)，有效促進(jìn)機(jī)體氧供應(yīng);麝香中大環(huán)同類和甾體類活性物質(zhì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜、興奮雙重作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性水腫，改善腦組織缺氧癥狀[11]。

MBP由膠質(zhì)細(xì)胞合成，是維系髓鞘結(jié)構(gòu)穩(wěn)定發(fā)揮重要作用，當(dāng)顱腦損傷后，MBP會(huì)隨著損傷血腦屏障釋放入血增加MBP含量。S100β蛋白廣泛分布在神經(jīng)組織中，是一種鈣離子結(jié)合蛋白，顱腦損傷后S100β蛋白釋放入血，含量升高，故其是顱腦損傷程度、預(yù)后標(biāo)志物之一[12]。NSE是顱腦損傷標(biāo)志物，和顱腦損傷正相關(guān)，神經(jīng)細(xì)胞損傷多則NSE濃度高。GFAP是抗氧化應(yīng)激生物學(xué)指標(biāo)，氧化應(yīng)激反應(yīng)是顱腦損傷繼發(fā)性病理因素，局部血腫壓迫造成氧自由基釋放增加，氧自由基和細(xì)胞膜、生物膜發(fā)生氧化反應(yīng)，造成細(xì)胞膜和細(xì)胞器損傷[13]。結(jié)果顯示，經(jīng)通竅活血湯治療后以上指標(biāo)均顯著下降，說(shuō)明該湯劑能保護(hù)神經(jīng)功能，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。

報(bào)道[14-15]稱，重型顱腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞和局部腦組織破壞，誘發(fā)血腦屏障破壞，細(xì)胞因子釋放。IL-1是一種多向性生物活性炎性遞質(zhì)，在炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，其由IL-1α、IL-1β 2個(gè)異構(gòu)體，IL-1α存在于細(xì)胞外，血清中難以檢測(cè)出。而IL-1β通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，從而引起毛細(xì)血管內(nèi)水分和血漿蛋白外滲，致使細(xì)胞間隙水分增加，形成血管源性腦水腫[16]。另外，IL-1β釋放促進(jìn)白細(xì)胞黏附在毛細(xì)血管中，滲透到腦組織，加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷，促進(jìn)一氧化氮、趨化因子等神經(jīng)毒性遞質(zhì)大因子釋放，激活血栓素等活性物質(zhì)，加速血栓形成，加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷[17]。TNF-α則通過(guò)增加毛細(xì)血管通透性和破壞血腦屏障從而引起腦水腫，通過(guò)增加一氧化氮毒性，活化內(nèi)皮細(xì)胞，增加通透性，另外誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，增加血腦屏障通透性[18-19]。研究結(jié)果顯示，運(yùn)用通竅活血湯后在TNF-α、IL-1β上均顯著下降，且在血黏稠度、血小板聚集指數(shù)、血管阻力指數(shù)、搏動(dòng)指數(shù)顯著下降，最大峰值流速、平均流速顯著升高，這證實(shí)該湯劑能促進(jìn)腦循環(huán)，改善血流變學(xué)，能抑制腦組織炎性反應(yīng)反應(yīng)，故能提高GCS評(píng)分，促進(jìn)功能和生命質(zhì)量提高[20]。

綜上所述，通竅活血湯對(duì)重型顱腦損傷術(shù)后能促進(jìn)腦血液循環(huán)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)反應(yīng)，提高神經(jīng)功能，改善患者生命質(zhì)量。

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（2019-07-10收稿?責(zé)任編輯：芮莉莉）