華氏巨球蛋白血癥相關(guān)腎損害的臨床病理特征

童 玲 成水芹 陳 光 張 炯 黃 力 王金泉

華氏巨球蛋白血癥(WM)是一種由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的淋巴瘤[1-2]。>90%患者M(jìn)YD88基因發(fā)生了突變[3]。WM累及腎臟可能是由于惡性腫瘤(高腫瘤負(fù)荷)或單克隆免疫球蛋白相關(guān)性腎病(MGRS)[4]。WM相關(guān)腎損害腎臟病理表現(xiàn)多樣[5]，明確WM相關(guān)腎損害病變，對(duì)指導(dǎo)WM治療及判斷預(yù)后至關(guān)重要。本研究回顧性分析WM相關(guān)腎損害患者的臨床及病理特征，以提高WM相關(guān)腎損害的診治水平。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象2002年2月至2019年9月國(guó)家腎臟疾病臨床研究中心住院明確診斷為WM的患者16例，均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]：(1)血清中有單克隆性的IgM(不論數(shù)量)；(2)骨髓中有漿細(xì)胞樣或漿細(xì)胞分化的小淋巴細(xì)胞呈小梁間隙侵犯(不論數(shù)量)；(3)免疫表型:CD19+，CD20+，slgM+， CD22+，CD25+，CD27+，F(xiàn)MC7+，CD5+/-，CD10-，CD23-，CD103-，少數(shù)患者部分表達(dá)CD5、CD10、CD23；(4)除外其他已知類型的淋巴瘤。

觀察指標(biāo)患者的年齡、性別；腎臟損害的臨床表現(xiàn)和病程；24h尿蛋白定量、尿本周蛋白；血紅蛋白、血小板、血清白蛋白、球蛋白、血清肌酐，血清IgM、冷球蛋白、血游離輕鏈、免疫固定電泳、血β2微球蛋白、外周血CD20計(jì)數(shù)、血液黏滯度；雙腎B超。組織活檢：腎活檢的光鏡及免疫熒光、電鏡檢查、剛果紅染色；皮膚黏膜活檢；直腸黏膜活檢；淋巴結(jié)活檢；骨髓穿刺活檢。

華氏巨球蛋白血癥國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(ISSWM)評(píng)分年齡>65歲，血紅蛋白≤115 g/L，血小板≤100×109/L，β2微球蛋白>3 mg/L，血清單克隆免疫球蛋白>70 g/L，以上各項(xiàng)為1分。低危組：0或1分且年齡≤65歲；中危組：2分或年齡>65歲；高危組：>2分[1-2]。

治療及隨訪記錄患者的治療方案并回訪觀察蛋白尿、血清肌酐、IgM、免疫固定電泳、骨髓細(xì)胞學(xué)等變化。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS 21.0》軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示。

結(jié) 果

16例患者中男性11例，女性5例，平均年齡60.9±11.3歲，出現(xiàn)腎臟損害至確診WM平均病程3個(gè)月(1～6.75個(gè)月)。

臨床表現(xiàn)

腎臟損害 11例就診時(shí)有腎功能不全(1例合并腎病綜合征)，5例腎功能正常。就診時(shí)血清白蛋白32.4±5.56 g/L，血清肌酐183.8 μmol/L(76.9～359.7 μmol/L)，尿蛋白1.79(0.75～2.97) g/24h，2/15例尿本周蛋白陽(yáng)性(表1)。

表1 華氏巨球蛋白血癥相關(guān)腎損害患者基本情況及治療預(yù)后

腎外損害 反復(fù)發(fā)熱3例；消瘦5例；淋巴結(jié)腫大7例；脾大3例；鼻出血2例。16例均有貧血(血紅蛋白83.2±20 g/L)，12例球蛋白升高(球蛋白40.8±13.6 g/L)；16例IgM均升高(30.6±16.9 g/L)；免疫固定電泳10例為κ型單克隆IgM,1例為λ型單克隆IgM；15/15例血輕鏈比值異常,4/11例冷球蛋白血癥；8/14例有低補(bǔ)體血癥；例8和例14完善血漿黏滯度檢測(cè)，分別為1.35 mPas和1.48 mPas(正常值1.26～1.66 mPas)(表2)。

表2 華氏巨球蛋白血癥相關(guān)腎外表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

病理特征例13直腸黏膜和皮膚淀粉剛果紅染色均為陽(yáng)性，證實(shí)為系統(tǒng)性淀粉樣變性；例4直腸黏膜剛果紅染色陽(yáng)性；例2直腸黏膜剛果紅染色陽(yáng)性，但腎活檢剛果紅染色陰性。

8例行腎活檢，3例腎小球系膜增生病變，腎小球輕微病變、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變、腎小球膜增生樣病變、腎小球毛細(xì)血管袢皺縮、κ型輕鏈沉積病各1例。免疫熒光以IgM陽(yáng)性為主。另可見上皮側(cè)或內(nèi)皮下電子致密物沉積(例5、例14)，系膜溶解(例2、例11)、腎小球毛細(xì)血管袢腔內(nèi)紅細(xì)胞堆積(例16)、腎小球基膜內(nèi)、腎小球囊壁及小管基膜亦見上述泥沙樣電子致密物沉積(例12)。電鏡下腎小球系膜區(qū)和外周袢細(xì)胞內(nèi)和腎間質(zhì)細(xì)胞可見結(jié)晶樣物，密度較低，呈菱形、棒狀或長(zhǎng)方形(例11 )(圖1、表3)。腎組織剛果紅染色均為陰性(表3)。2例行右腹股溝淋巴結(jié)活檢，例4為淋巴漿細(xì)胞型淋巴瘤(表型CD3+、CD20+、CD43+、CD79a+)；例7為淋巴細(xì)胞輕度增生伴纖維組織增生(表型CD3+、CD20+、CD43+、CD79a+、CD138+、VS38c+)。骨髓穿刺及骨髓活檢結(jié)果見表4。

圖1 例11的腎臟病理表現(xiàn)A：腎小球系膜溶解(↑)(PAS，×400)；B：腎小管間質(zhì)慢性病變中度(↑)(HE，×200)；C、D：腎小球系膜區(qū)和外周袢細(xì)胞內(nèi)和腎間質(zhì)細(xì)胞可見結(jié)晶樣物，呈菱形、棒狀或長(zhǎng)方形(↑)(EM)

表4 華氏巨球蛋白血癥相關(guān)腎損害患者骨髓穿刺活檢結(jié)果

表3 華氏巨球蛋白血癥相關(guān)腎損害患者的病理表現(xiàn)

治療及預(yù)后患者隨訪時(shí)間1～171個(gè)月不等(表1)，2例失訪，6 例死亡，8例存活(例12轉(zhuǎn)化為骨髓瘤)，4例經(jīng)治療后為緩解狀態(tài)，尿蛋白部分緩解，腎功能為CKD 2～4期。

討 論

WM早期為單克隆IgM相關(guān)的意義不明的單克隆免疫球蛋白病，隨后進(jìn)展為冒煙型WM (SWM)[6]，需要更密切的隨訪和監(jiān)測(cè)[7]。我中心WM相關(guān)腎損害占同期住院患者腎活檢比例約為0.018%。患者進(jìn)展至癥狀性WM表現(xiàn)為疲乏、厭食、貧血、周圍神經(jīng)病變、消瘦、發(fā)熱、雷諾現(xiàn)象、高黏滯血癥等，另有肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、紫癜、出血等[8]。絕大多數(shù)WM患者血清免疫固定電泳可見IgM型κ型條帶[9]和β2微球蛋白升高[10]。與既往研究不同，本研究還發(fā)現(xiàn)WM患者低補(bǔ)體血癥發(fā)生率較高。

文獻(xiàn)報(bào)道WM相關(guān)腎損害多為非選擇性的少～中等量蛋白尿，偶爾見腎病綜合征，常伴血尿、腎小球?yàn)V過(guò)率降低、氮質(zhì)血癥、腎小管濃縮功能障礙[5,11]。本研究11例患者以腎功能不全起病，1例患者表現(xiàn)為腎病綜合征。WM患者腎臟損害的原因:(1)IgM沉積于腎小球并在毛細(xì)血管腔內(nèi)形成類血栓樣物質(zhì);(2)IgM被腎小管上皮細(xì)胞吞飲,造成腎小球和腎小管直接損害。間接腎臟損害原因可能為血漿內(nèi)IgM分子間相互聚合或IgM與其他血漿蛋白相結(jié)合，而腎小球的超濾過(guò)特性有利于此過(guò)程并使其局部濃度升高而發(fā)生凝集，即為高黏滯血癥或冷球蛋白血癥，少數(shù)表現(xiàn)為淀粉樣變性及輕鏈沉積病，最終導(dǎo)致腎臟損害。

以往報(bào)道WM典型的腎臟病理活檢可見腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血栓形成，纖維蛋白較少，亦稱“假血栓”，免疫熒光以IgM沉積物多見[5]。本研究中8例行腎活檢患者均未見典型的腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血栓形成，可能與本研究樣本量較小或腎組織取材有關(guān)。Chauvet等[12]報(bào)道26例WM腎損害患者有11例腎小球淀粉樣變性，12例非淀粉樣腎小球病，6例非淀粉樣腎小管間質(zhì)性腎病。另有研究表明皮膚脂肪及直腸黏膜活檢同時(shí)剛果紅染色陽(yáng)性對(duì)診斷AL型淀粉樣變性陽(yáng)性率達(dá)100%，對(duì)于不適合行腎活檢的患者，可同時(shí)行皮膚脂肪及直腸黏膜活檢以診斷 AL型淀粉樣變性[13]。本研究16例患者中2例未行腎活檢，其直腸黏膜剛果紅染色陽(yáng)性，這2例患者中有1例同時(shí)行皮膚脂肪剛果紅染色為陽(yáng)性。有1例腎組織剛果紅染色陰性但直腸黏膜剛果紅染色陽(yáng)性，可能與腎組織取材局限相關(guān)。本研究共3例為淀粉樣變性。Vos等[5]總結(jié)1 391例WM患者中44例患者行腎活檢：11例淀粉樣變性,10例伴單克隆IgM沉積病，9例輕鏈沉積病，8例淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤浸潤(rùn)，輕鏈沉積病、管型腎病各4例；冷球蛋白血癥、血栓性微血管病變各3例，微小病變、膜性腎病各2例，輕重鏈沉積病、重鏈沉積病、輕鏈近端腎小管沉積病各1例。本研究也證實(shí)了WM相關(guān)腎損害的腎臟病理表現(xiàn)多樣的特點(diǎn)，其中1例患者電鏡可見系膜區(qū)和外周袢細(xì)胞內(nèi)和腎間質(zhì)細(xì)胞見結(jié)晶樣物，密度較低，呈菱形、棒狀或長(zhǎng)方形。故考慮腎小球膜增生樣病變、κ型輕鏈沉積病和WM直接相關(guān)，腎小球系膜增生病變、腎小球輕微病變、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變、系膜區(qū)和外周袢細(xì)胞內(nèi)和腎間質(zhì)細(xì)胞結(jié)晶樣物可能與WM相關(guān)。

WM的治療方法包括血漿置換、放化療及造血干細(xì)胞移植，治療藥物有核苷酸類藥物、烷化劑、CD20單抗、蛋白酶體抑制劑、新型藥物BCL2抑制劑和抗CXCR4單抗等[14-15]。有報(bào)道利妥昔單抗治療WM腎損害患者腎功能好轉(zhuǎn)并擺脫透析[16]。16例患者中，本研究ISSWM評(píng)分為中高危患者占75%，提示患者預(yù)后較差，但經(jīng)化療的患者預(yù)后較單純保腎治療患者好。

小結(jié)： WM相關(guān)腎損害好發(fā)于中老年，男性多見，腎功能不全發(fā)生率高，腎臟病理改變多種多樣，腎小球系膜增生樣病變最常見?；颊呖傮w預(yù)后不佳。由于本文是回顧性研究，樣本較小，隨訪時(shí)間相對(duì)短，部分患者臨床檢查不完善，需結(jié)合其他樣本量相對(duì)較大的前瞻性研究，全面評(píng)估WM的相關(guān)腎損害的臨床病理特征。