藥品說明書中妊娠及哺乳期用藥信息標(biāo)注情況調(diào)查

代雪飛，王建青

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230601

隨著二孩政策的開放，妊娠及哺乳期婦女成為特殊人群藥物使用的主力軍，由于其生理狀態(tài)的特殊性，藥物選擇使用必須十分謹(jǐn)慎［1］。如何治愈病人疾病的同時又盡可能將藥物對胎兒及嬰兒的不良影響降到最低，首先要以藥品說明書作為依據(jù)。藥品說明書是載明藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥效學(xué)、醫(yī)學(xué)等藥品重要信息的法定文件，是藥品使用的法定指南。大部分品種對于妊娠及哺乳期婦女用藥安全性尚未開展過廣泛的藥物臨床試驗，使得該群體藥品使用缺乏充分的依據(jù)。本研究通過對藥品說明書中關(guān)于妊娠及哺乳期用藥信息標(biāo)注的統(tǒng)計分析，歸納出目前存在的問題，結(jié)合妊娠期病人用藥情況，提出進(jìn)一步完善信息的意見和建議，促進(jìn)妊娠及哺乳期婦女藥物合理使用。

1 資料與方法

參照《藥品供應(yīng)目錄》，從安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院住院藥房收集1 541份藥品說明書，其中包括西藥1 271份，中成藥270份，采用逐一讀閱的方式，摘取每份說明書中關(guān)于妊娠及哺乳期用藥信息的描述，參照《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》《化學(xué)藥和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》《化學(xué)藥品非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則》《中成藥非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則》對用藥信息進(jìn)行分類記錄，結(jié)果用數(shù)據(jù)處理軟件SPSS22.0統(tǒng)計分析，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；調(diào)取安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院2018年8月16日至2019年2月16日妊娠期住院病人病歷288例，統(tǒng)計用藥品種。

2 結(jié)果

2.1標(biāo)注概況西藥說明書1 271份，其中標(biāo)注妊娠期用藥信息的1 068份，標(biāo)注率84.02%；標(biāo)注哺乳期用藥信息的1 001份，標(biāo)注率78.75%，中成藥說明書270份，標(biāo)注妊娠期用藥信息的137份，標(biāo)注率50.74%，標(biāo)注哺乳期用藥信息的40份，標(biāo)注率14.81%，西藥和中成藥說明書中標(biāo)注有妊娠及哺乳期用藥信息的不同藥理分類統(tǒng)計見表1，2。

2.2不同分類項目標(biāo)注情況根據(jù)說明書中是否標(biāo)注妊娠期哺乳期動物體內(nèi)試驗、流行病學(xué)妊娠及哺乳期婦女用藥信息、藥物在妊娠及哺乳期婦女體內(nèi)的代謝動力學(xué)、藥物通過胎盤及乳汁的分泌情況、藥品FDA妊娠分級、哺乳期用藥分級、不同妊娠分期用藥標(biāo)注，標(biāo)注“禁用”“可用”“適用”“無特殊”“遵醫(yī)囑”“醫(yī)生指導(dǎo)下使用”，有“慎用”“權(quán)衡利弊”“避免”“不宜”“不推薦”等不確定性標(biāo)注，標(biāo)注劑量，警示用藥后可能發(fā)生的不良反應(yīng)，標(biāo)注圍用藥期監(jiān)護(hù)措施等進(jìn)行分類統(tǒng)計，結(jié)果見表3，4，西藥及中成藥妊娠及哺乳期各項信息標(biāo)注完整程度均較低，相比之下西藥說明書比中成藥說明書更完善、詳細(xì)。

表1 1 271份西藥說明書中標(biāo)注有妊娠及哺乳期用藥信息的不同藥理分類統(tǒng)計∕份（%）

表2 270份中成藥說明書中有妊娠及哺乳期用藥信息的不同藥理分類統(tǒng)計∕份（%）

表3 西藥和中成藥說明書妊娠期用藥標(biāo)注情況統(tǒng)計∕份（%）

表4 西藥和中成藥說明書哺乳期用藥標(biāo)注情況統(tǒng)計∕份（%）

2.3有標(biāo)注信息的不同給藥途徑及屬性的藥品情況標(biāo)注妊娠用藥信息的西藥和中成藥一共1 205種，標(biāo)注哺乳期用藥信息的一共1 041種，按照不同給藥途徑分為口服給藥、靜脈給藥、外用及其他，“口服給藥”包括片劑、膠囊、干混懸劑、滴劑、顆粒劑、丸劑、緩釋片、控釋片；“靜脈給藥”包括注射劑、凍干粉針、針劑；“外用”包括滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、乳膏、軟膏、凝膠、搽劑；“其他”包括植入劑、鼻噴劑，粉氣霧劑，灌腸劑，噴霧劑，氣霧劑。有妊娠及哺乳期用藥信息的藥品中口服給藥及靜脈給藥品種占比較高，外用及其他劑型占比較低，結(jié)果見表5。有妊娠期用藥信息的非處方類藥物占7.22%，處方藥占92.78%，有哺乳期用藥信息的分別占5%，95%，結(jié)果見表6。

表5 標(biāo)注妊娠期及哺乳期用藥信息的藥品給藥途徑統(tǒng)計∕份（%）

表6 注妊娠期及哺乳期用藥信息的處方藥分類統(tǒng)計∕份（%）

2.4妊娠分期及FDA妊娠分級標(biāo)注西藥品種共有1 068份說明書標(biāo)注了妊娠期用藥信息，根據(jù)不同妊娠階段進(jìn)行分類［2］，早期妊娠為孕13周末前，中期妊娠為孕14周至27周末，晚期妊娠為孕28周后，不同妊娠分期標(biāo)注情況見表7，1 068份說明書中11.14%的藥品說明書標(biāo)注了不同妊娠分期藥品使用情況，其中早期妊娠信息標(biāo)注率較高，為5.15%，88.86%的藥品說明書未注明妊娠分期。根據(jù)FDA的藥物毒性分類，將藥物分為A、B、C、D、X五級［3］，不同分級標(biāo)注情況見表8，整體分級標(biāo)注率較低，未標(biāo)注率占95.32%。

表7 有妊娠期用藥信息的西藥說明書不同妊娠分期標(biāo)注情況統(tǒng)計

表8 有妊娠期用藥信息的西藥說明書FDA妊娠分級標(biāo)注情況統(tǒng)計

2.5我院妊娠期藥品使用情況288份妊娠期住院病人藥品使用情況見表9，常用藥品主要涉及電解質(zhì)補(bǔ)充類藥物，電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)藥，抗感染藥，鐵劑，降糖藥，微量元素補(bǔ)充藥，保肝藥，激素類藥，降壓藥，抗甲狀腺疾病藥，維生素類等，中成藥主要涉及止血藥、活血化瘀、調(diào)經(jīng)藥物。大部分藥物說明書中關(guān)于妊娠期使用均未明確標(biāo)注適用，大多有不確定標(biāo)注如“慎用”“權(quán)衡利弊”“尚不明確”“未進(jìn)行該項試驗且無可靠參考文獻(xiàn)”等。

3 討論

3.1常用藥品說明書妊娠及哺乳期用藥信息標(biāo)注率不佳妊娠及哺乳期婦女由于其生理狀態(tài)的特殊性，機(jī)體抵抗力同非妊娠或非哺乳狀態(tài)下較差，更易受外來病毒及細(xì)菌的感染，發(fā)生病毒性和細(xì)菌感染性疾病，如感冒、上呼吸道感染等，及時合理的抗病毒抗感染治療對于妊娠期、哺乳期十分重要，能夠避免胎兒畸形、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、母嬰交叉感染等不良事件的發(fā)生［4-5］。我院有妊娠及哺乳期用藥信息標(biāo)注的藥品中抗病毒及抗感染藥物占比較低，分別為1.40%、9.18%；中成藥妊娠及哺乳期用藥信息標(biāo)注率較低，例如羚羊感冒口服液是一種常用的解表劑，用于流行性感冒，傷風(fēng)咳嗽，頭暈發(fā)熱，咽喉腫痛，而該藥說明書中妊娠及哺乳期用藥信息均為空白，不能滿足妊娠及哺乳期婦女日常疾病常用藥物的選擇。

3.2妊娠及哺乳期用藥信息表述項目不完整，中成藥同西藥相比欠佳

3.2.1 動物及人體臨床試驗信息標(biāo)注率低 我院西藥說明書中藥品在動物體內(nèi)臨床試驗及流行病學(xué)使用資料標(biāo)注率較低，中成藥均無此類信息，可能與缺乏相關(guān)的動物及人體臨床試驗有關(guān)，造成重要信息缺失。而此類資料數(shù)據(jù)是醫(yī)生選擇該藥治療的重要參考信息，缺乏該項內(nèi)容就無法客觀的評估該藥的安全性、有效性及可能發(fā)生的風(fēng)險［6］。

3.2.2 缺乏藥物代謝動力學(xué)研究資料 妊娠期及哺乳期婦女由于組織血容量的增加，同時存在胎盤屏障或乳汁分泌的影響，藥物在體內(nèi)吸收、分布代謝和排泄的規(guī)律發(fā)生變化，因此研究藥物在該類人群中的藥代動力學(xué)能夠有效地對給藥劑量、給藥時間進(jìn)行調(diào)整，保證血藥濃度處于安全有效的治療窗內(nèi)。西藥說明書妊娠期藥物代謝動力學(xué)標(biāo)注率僅為0.39%，哺乳期藥代動力學(xué)標(biāo)注率為6.22%，而中成藥均此項標(biāo)注。較低的藥代動力學(xué)標(biāo)注率無法為評估藥品在妊娠期及哺乳期病人體內(nèi)的吸收、分布代謝及排泄規(guī)律提供參考。例如沙庫巴曲纈沙坦鈉片說明書中標(biāo)注“用藥期間不推薦哺乳”，由于缺乏藥物代謝動力學(xué)資料，無法獲得藥物在哺乳期婦女中排泄的規(guī)律，不能確定用藥多長時間后哺乳，乳汁中的藥物才能代謝完全。

3.2.3 用藥指導(dǎo)表述雜亂、含蓄不清 說明書中關(guān)于妊娠及哺乳期用藥指導(dǎo)中出現(xiàn)“遵醫(yī)囑”“在醫(yī)師指導(dǎo)下使用”等表述時，雖可初步判斷該藥品不是絕對禁用，但是無法知曉具體的給藥劑量，醫(yī)師也無法根據(jù)說明書進(jìn)行有效指導(dǎo)，只能憑經(jīng)驗治療提出用藥建議；多種不確定性標(biāo)注諸如“慎用”“權(quán)衡利弊”“避免”“不宜”“不推薦”等表述，醫(yī)生及病人無法判斷到底是否可用，以及如何使用。“慎用”是指一定條件下能夠使用但是要對病人進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)，但是說明書中未提及慎用的條件及對病人哪些生理指標(biāo)或疾病癥狀進(jìn)行監(jiān)護(hù)，如乙酰半胱氨酸注射液說明書中關(guān)于妊娠期用藥表述為“妊娠期用藥安全尚未建立，慎用”，無法確定可以使用及不能使用的標(biāo)準(zhǔn)；“權(quán)衡利弊”指僅在藥品對病人的治療效果大于對胎兒或嬰兒潛在的風(fēng)險時選用，但是否利大于弊均為主觀判斷，缺乏客觀依據(jù)，如依帕司他片說明書中標(biāo)注“尚無本品在孕婦的安全性資料，因此孕婦在使用時應(yīng)極為慎重，權(quán)衡利弊后再決定是否使用”，然而由于無孕婦使用的安全性資料，無法評估藥品對母親的治愈效果是否大于對胎兒的潛在的致畸作用，因此無法進(jìn)行利弊權(quán)衡；“避免”“不宜”“不推薦”三種表述均可理解為除非緊急情況下均不得使用，建議可規(guī)范統(tǒng)一表述方式，避免雜亂分散的表述。

表9 2018年8月16日至2019年2月16日妊娠期住院病人住院藥品使用統(tǒng)計

3.2.4 可能發(fā)生的用藥風(fēng)險及監(jiān)護(hù)措施標(biāo)注 妊娠期或哺乳期用藥后可能對胎兒或嬰兒造成的危害程度關(guān)系到對藥物使用利弊的權(quán)衡，為了規(guī)避不良反應(yīng)而進(jìn)行的處理及監(jiān)護(hù)措施有利于藥品治療的管理。如甲潑尼龍片說明書標(biāo)注“一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)正在接受皮質(zhì)類固醇治療的母親所生的嬰兒低體重發(fā)生率增加，已經(jīng)觀察到妊娠期長期使用皮質(zhì)類固醇治療的母親所生的嬰兒出現(xiàn)白內(nèi)障，對妊娠期間用過大量的母親生育的嬰兒要仔細(xì)觀察和評價是否有腎上腺皮質(zhì)類固醇減退跡象”，此表述就警示了藥品使用過程中可能存在嬰兒低體重及白內(nèi)障的風(fēng)險，同時也明確提出了用藥期間對嬰兒腎上腺皮質(zhì)類固醇水平進(jìn)行監(jiān)護(hù)，這種表述較為完善，提供了具體的用藥指導(dǎo)。但目前我院西藥說明書中此類信息標(biāo)注率較低，而中成藥說明書均無此類信息標(biāo)注。

3.3不同藥品劑型及屬性用藥標(biāo)記妊娠期哺乳期婦女在使用口服藥物前大多有咨詢醫(yī)生后使用的用藥安全意識［7］，而凍干粉針、注射劑等需要靜脈滴注、靜脈注射的藥物更是只有在醫(yī)師開具處方后方可使用，但是對于一些軟膏劑、搽劑、滴眼液、氣霧劑等劑型在使用過程中往往更加隨意，雖然此類藥品不是經(jīng)過腸道內(nèi)給藥及靜脈給藥，但是仍然可以通過組織黏膜進(jìn)入血液循環(huán)，通過胎盤屏障或乳汁分泌進(jìn)入到胎兒及乳兒體內(nèi)，造成一定的危害。我院有妊娠及哺乳期用藥信息的說明書中滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、乳膏、軟膏、凝膠、搽劑、植入劑、鼻噴劑，粉氣霧劑，灌腸劑，噴霧劑，氣霧劑等劑型比例較低。

3.4缺乏不同妊娠分期用藥標(biāo)注及藥品FDA妊娠分級標(biāo)注由于妊娠是一個母體內(nèi)環(huán)境不斷變化的動態(tài)過程，同一種藥品在不同妊娠分期的對胎兒的影響有顯著差異，早期妊娠時藥物可能會影響胚胎細(xì)胞的有絲分裂，有更大的致畸可能，中晚期妊娠時藥物可能會對胎兒宮內(nèi)發(fā)育造成影響，而處于任何一個妊娠分期的婦女都有可能因為疾病而需要選擇使用藥物，因此應(yīng)該區(qū)別不同妊娠分期藥品的用藥信息，同時依照FDA妊娠分級對藥品進(jìn)行標(biāo)注有助于醫(yī)生判斷藥品選擇使用［8-11］。我院說明書中涉及妊娠早中晚各個分期的用藥標(biāo)注率較低，僅為3.18%，F(xiàn)DA妊娠分級的標(biāo)注率僅為5%。

3.5妊娠期住院病人常用藥品我院妊娠期住院病人常用藥品涉及多系統(tǒng)藥物，然而大部分藥品的用藥指導(dǎo)標(biāo)注較為含糊，如保肝藥物多烯磷脂酰膽堿注射液說明書標(biāo)注“不推薦使用”；部分用藥安全性尚未確立，如頭孢替安針說明書關(guān)于妊娠期用藥標(biāo)注“安全性尚未確立”；存在禁用藥品使用情況，如甲硝唑氯化鈉注射液，說明書中標(biāo)注“妊娠期婦女禁用”，但是大量臨床試驗未證實甲硝唑在妊娠期使用會增加胎兒畸形發(fā)生的風(fēng)險，醫(yī)生經(jīng)常憑經(jīng)驗治療給藥，由于藥品說明書尚未及時進(jìn)行內(nèi)容更新，給醫(yī)生、藥師工作帶來一定的風(fēng)險［12］。

4 建議

目前藥品說明書中關(guān)于妊娠及哺乳期用藥信息的標(biāo)注不夠完善，藥品監(jiān)管部門應(yīng)該出臺相應(yīng)的規(guī)范細(xì)則，落實獎懲措施，鼓勵提倡藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)廣泛開展此類人群藥物臨床研究，對于標(biāo)注不完整的生產(chǎn)企業(yè)提出警告，敦促其在一定的時間內(nèi)盡快完善相關(guān)信息；藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該強(qiáng)化自身的社會責(zé)任感，在編制藥品說明書時嚴(yán)格遵守《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，提供充足有效的藥物代謝動力學(xué)資料，加強(qiáng)上市后的用藥資料的追蹤，及時對說明書進(jìn)行內(nèi)容更新；醫(yī)療機(jī)構(gòu)在遴選藥品時將說明書中對該類群體用藥信息標(biāo)注是否詳細(xì)完整納入藥物遴選標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵醫(yī)護(hù)人員開展特殊人群藥品使用的臨床研究，對予積極上報特殊人群藥品使用不良反應(yīng)事件的行為給予獎勵。綜上所述，需要政府、藥品企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的共同努力，完善妊娠期、哺乳期病人藥品使用信息，促進(jìn)該群體的合理用藥。