草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療亞臨床甲狀腺功能減退伴焦慮抑郁30例

于夢(mèng)堯，魯春，馮李明，王新文

作者單位：東?？h人民醫(yī)院，a內(nèi)分泌科，b精神科，江蘇 連云港222300

亞臨床甲狀腺功能減退癥簡(jiǎn)稱亞臨床甲減，表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素升高，而游離甲狀腺激素正常，通常無須治療。最近，國外一些研究發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-甲狀腺軸對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起重要作用，而亞臨床甲減病人由于甲狀腺激素的水平的異常，反作用于下丘腦，可以引起精神癥狀［1-2］。這類精神癥狀主要包括記憶減退、沮喪、抑郁和焦慮，其中焦慮抑郁最為常見［3-4］。因此亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人的情緒治療有可能需要從糾正甲狀腺激素水平和抗焦慮抑郁兩方面入手［5-6］。研究發(fā)現(xiàn)新型抗焦慮抑郁藥物草酸艾司西酞普蘭具有抗焦慮抑郁作用，但其對(duì)亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁的療效國內(nèi)外尚無臨床報(bào)道，同時(shí)其與左甲狀腺素鈉聯(lián)合能否具有協(xié)同改善亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁的作用仍待于進(jìn)一步研究，本研究通過觀察草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁的療效，旨在為臨床治療亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁提供新的方法。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年1月至2018年7月在東?？h人民醫(yī)院門診及住院確診的亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人90例，其中男性30例，女性60例。亞臨床甲狀腺功能減退診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》，為促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）增高，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）正常。采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）進(jìn)行焦慮抑郁程度評(píng)估，HAMA評(píng)分≥14分且HAMD評(píng)分≥20分的病人判定為焦慮抑郁障礙。所有病人及近親屬對(duì)治療知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺腫瘤等其他甲狀腺、下丘腦疾病、肝腎功能不全、高血壓、糖尿病、心血管疾病、妊娠期和哺乳期病人。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2研究方法

1.2.1 分組 所有病人隨機(jī)均等分為西酞普蘭組、左甲狀腺素鈉組和聯(lián)合組，每組男10例，女20例。三組年齡、性別、甲狀腺激素水平、HAMA和HAMD量表評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.2 給藥 西酞普蘭組予以草酸艾司西酞普蘭（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)201407）5 mg口服，每天1次。左甲狀腺素鈉組予以左甲狀腺素鈉（德國柏林化學(xué)股份公司，生產(chǎn)批號(hào)201405）25μg口服，每天1次。聯(lián)合組口服等劑量草酸艾司西酞普蘭和左甲狀腺素鈉，每天1次。共8周。

1.2.3 焦慮抑郁程度評(píng)估 采用HAMA量表進(jìn)行焦慮程度評(píng)估：大于29分為嚴(yán)重焦慮癥狀，21～29分為明顯焦慮，14～20分為肯定焦慮癥狀，7～13分為焦慮可疑，小于7分為無焦慮［7］。采用HAMD量表進(jìn)行抑郁程度評(píng)估：大于35分為嚴(yán)重抑郁，20～35分為輕度或中度抑郁，8～20分者為可能抑郁，小于7分為正常［8］。上述評(píng)估由受過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師及精神科醫(yī)師完成。

1.2.4 甲狀腺功能測(cè)定 治療前后各組對(duì)象空腹抽取靜脈血，采用放射免疫分析法測(cè)定FT3、FT4、TSH水平。正常參考值：FT3為3.28～6.47 pmol∕L；FT4為7.64～16.03 pmol∕L；TSH為0.49～4.91 μIU∕mL。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)分析，觀測(cè)資料主要為計(jì)量資料，均通過正態(tài)性檢驗(yàn)。以xˉ±s表示，組間比較采用單因素方差分析+LSD-t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1草酸艾司西酞普蘭組治療前后焦慮抑郁程度及甲狀腺功能比較與治療前相比，給予草酸艾司西酞普蘭8周后，HAMA和HAMD評(píng)分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TSH、FT3、FT4水平?jīng)]有改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1，2。

2.2左甲狀腺素鈉組治療前后焦慮抑郁程度及甲狀腺功能比較與治療前相比，給予左甲狀腺素鈉8周后，HAMA和HAMD評(píng)分下降（P＜0.05）；TSH下降，F(xiàn)T3、FT4升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1，2。

2.3草酸艾司西酞普蘭與左甲狀腺素鈉聯(lián)合治療效果與治療前相比，聯(lián)合組治療8周后，HAMA和HAMD評(píng)分下降，TSH下降，F(xiàn)T3、FT4升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與西酞普蘭組相比，聯(lián)合組HAMA、HAMD評(píng)分下降，TSH下降，F(xiàn)T3、FT4升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與左甲狀腺素鈉組相比，聯(lián)合組HAMA和HAMD評(píng)分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與左甲狀腺素鈉組相比，聯(lián)合組的TSH、FT3、FT4水平?jīng)]有改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1，2。

3 討論

亞臨床甲減是臨床上常見的甲狀腺疾病，是一種甲狀腺激素水平異常的內(nèi)分泌紊亂綜合征，主要特征是TSH升高，而FT3、FT4正常。國外研究表明，亞臨床甲減病人比正常病人更易出現(xiàn)焦慮抑郁，提示亞臨床甲減與焦慮抑郁具有重要聯(lián)系［9-11］。同時(shí)國外研究顯示，與普通焦慮抑郁病人相比，亞臨床甲減病人的焦慮抑郁在抗焦慮抑郁藥物的治療下更難得到緩解［12-13］。因此，在抗焦慮抑郁藥物的基礎(chǔ)上，給予左甲狀腺素鈉治療，糾正其甲狀腺激素水平，有可能是緩解亞臨床甲減病人焦慮抑郁的重要手段。

草酸艾司西酞普蘭是一種新型的抗焦慮抑郁藥物，具有抑制5羥色胺再攝取，增強(qiáng)中樞系統(tǒng)5羥色胺活性單位作用，改善焦慮抑郁癥狀的作用，且不影響細(xì)胞色素P450酶代謝，是5羥色胺再攝取抑制劑中最純凈的5-HT受體再攝取抑制劑。但尚未發(fā)現(xiàn)其能否改善亞臨床甲減病人的焦慮抑郁癥狀以及對(duì)甲狀腺激素水平的影響的相關(guān)臨床報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，草酸艾司西酞普蘭組病人服用草酸艾司西酞普蘭8周后，病人HAMA、HAMD評(píng)分下降，焦慮抑郁得到緩解，而甲狀腺激素水平與治療前沒有差異，提示草酸艾司西酞普蘭具有緩解病人焦慮抑郁癥狀的作用，且不依賴于甲狀腺激素水平的改變，適用于亞臨床甲減伴抑郁病人的焦慮抑郁治療。

左甲狀腺素鈉作為甲減的替代治療藥物已在臨床上廣泛使用，但對(duì)于亞臨床甲減是否需要甲狀腺激素替代治療仍存在爭(zhēng)議［14］。近年來國外研究發(fā)現(xiàn)，糾正亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人的甲狀腺激素水平有助于改善病人的焦慮抑郁，提示亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人的焦慮抑郁治療可能需要糾正甲狀腺激素水平［15-16］。本研究結(jié)果顯示給予左甲狀腺素鈉后，左甲狀腺素鈉組病人TSH水平下降，F(xiàn)T3、FT4水平改善，HAMA、HAMD評(píng)分下降，焦慮抑郁得到緩解，說明給予左甲狀腺素鈉具有改善亞臨床甲減伴抑郁病人的焦慮抑郁的作用，其機(jī)制可能與其降低TSH，改善FT3、FT4水平有關(guān)。

雖然單用草酸艾司西酞普蘭或左甲狀腺鈉可以起到緩解亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人的焦慮抑郁，但二者連用是否存在協(xié)同緩解亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁仍無研究報(bào)道。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合組病人HAMA、HAMD評(píng)分較西酞普蘭組和左甲狀腺素鈉組降低，顯示草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合左甲狀腺素鈉可以改善亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人的焦慮抑郁，其療效優(yōu)于單用草酸艾司西酞普蘭或單用左甲狀腺素鈉，其機(jī)制可能與其增強(qiáng)中樞5羥色胺活性同時(shí)降低TSH，改善FT3、FT4水平有關(guān)。雖然國外一些假說和研究認(rèn)為TSH激素水平的降低，有可能通過降低中樞5羥色胺活性從而導(dǎo)致焦慮抑郁，但FT3、FT4水平的相應(yīng)改善，是否具有潛在改善焦慮抑郁的作用仍需要深入研究。

表1 亞臨床甲狀腺功能減退伴焦慮抑郁病人90例三組HAMA、HAMD評(píng)分比較∕±s

表1 亞臨床甲狀腺功能減退伴焦慮抑郁病人90例三組HAMA、HAMD評(píng)分比較∕±s

注：與本組治療前比較，a P＜0.05；與治療后西酞普蘭組比較，b P＜0.05；與治療后左甲狀腺素鈉組比較，c P＜0.05。HAMA為漢密爾頓焦慮量表，HAMD為漢密爾頓抑郁量表

組別西酞普蘭組左甲狀腺素鈉組聯(lián)合組F值P值例數(shù)30 30 30年齡∕歲40.20±4.93 41.13±5.04 39.86±4.84 0.621 0.540 HAMA∕分治療前21.90±2.56 21.30±2.39 20.43±3.08 2.101 0.129治療后12.60±1.35a 14.50±1.54a 8.36±1.73abc 123.137 0.000 HAMD∕分治療前22.16±1.72 22.93±1.85 21.96±1.62 2.360 0.100治療后12.57±1.61a 13.90±2.64a 8.26±1.63abc 64.586 0.000

表2 亞臨床甲狀腺功能減退伴焦慮抑郁病人90例三組甲狀腺激素水平比較∕±s

表2 亞臨床甲狀腺功能減退伴焦慮抑郁病人90例三組甲狀腺激素水平比較∕±s

注：TSH為促甲狀腺激素，F(xiàn)T3為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4為游離甲狀腺素

組別西酞普蘭組左甲狀腺素鈉組聯(lián)合組F值P值例數(shù)30 30 30 TSH∕（μIU∕mL）治療前7.77±1.03 7.69±1.01 7.78±0.98 0.073 0.930治療后7.70±1.09 4.39±0.76ab 4.30±0.51ab 164.766 0.000 FT3∕（pmol∕L）治療前4.30±0.58 4.34±0.67 4.27±0.63 0.113 0.893治療后4.28±0.73 5.85±0.81ab 5.63±0.54ab 44.302 0.000 FT4∕（pmol∕L）治療前9.98±1.09 10.22±1.30 9.89±1.12 0.627 0.536治療后9.72±1.03 13.22±1.56ab 12.69±1.31ab 60.289 0.000

綜上所述，草酸艾司西酞普蘭在不影響甲狀腺激素水平的作用下具有改善亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁的作用。改善亞臨床甲減伴焦慮抑郁癥狀病人的甲狀腺激素水平，有助于緩解其焦慮抑郁。而草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合左甲狀腺鈉治療有可能是亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁治療的新方法。本研究的不足之處是沒有使用阻斷劑，無法發(fā)現(xiàn)草酸艾司西酞普蘭和左甲狀腺激素鈉之間的相應(yīng)關(guān)系，而草酸艾司西酞普蘭和左甲狀腺激素緩解亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁的機(jī)制仍有待于進(jìn)一步探索。