趙進(jìn)東 忻凌 余嬋娟 舒儀瓊 吳吉萍 鮑陶陶 石國(guó)斌 劉劍 郭呈林 方朝暉,3*
1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230031 2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,安徽 合肥 230031 3.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院糖尿病研究所,安徽 合肥 230038
2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥是較為常見的糖尿病慢性合并癥之一,越來越多研究提示糖尿病是脆性骨折的危險(xiǎn)因素,糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率并不統(tǒng)一[1-2]。糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥之本為腎虛,陰虛燥熱,陰損及陽,漸至陰陽兩虛,氣之推動(dòng)運(yùn)行無權(quán),瘀血阻滯為標(biāo),其主要病機(jī)為“腎虛血瘀”,病性為本虛標(biāo)實(shí),臨床多表現(xiàn)為多尿、多飲、體重減輕、骨痛、脊柱變形,甚至發(fā)生骨折,治療當(dāng)補(bǔ)腎活血[3-4]。本研究建立腎虛血瘀證2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥中藥治療數(shù)據(jù)庫,通過分析應(yīng)用中藥治療的用藥規(guī)律,為形成中藥治療的經(jīng)驗(yàn)提供參考。
研究病例來源于2018年1~12月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科采用中藥治療的193例腎虛血瘀證2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者,處方582首。臨床療效判斷的主要依據(jù)為患者多尿、多飲、體重減輕、骨痛等自覺癥狀及血糖、骨密度等指標(biāo)的改善情況[5],所選病案均為治療后有效。
1.2.12型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》制定的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。
1.2.2腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥臨床研究的指導(dǎo)原則》[6]制定腎虛血瘀證:咽干口燥,夜尿頻多,神疲乏力,腰背疼痛,活動(dòng)不利,肢體酸軟或浮腫,肌肉枯萎,舌質(zhì)暗淡,脈細(xì)澀或弦澀等。
①符合腎虛血瘀證2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②病歷中患者的臨床基線資料、處方用藥等完整。③臨床療效有效者。
①排除其他疾病引起的骨質(zhì)疏松癥。②合并有其他嚴(yán)重的糖尿病急性、慢性并發(fā)癥者。③服用中藥的依存性差者。
遵循糖尿病控制飲食,運(yùn)動(dòng)適量,在糖尿病、骨質(zhì)疏松癥常規(guī)治療基礎(chǔ)上均服用中藥,早晚分服。
1.6.1建立數(shù)據(jù)庫及規(guī)范數(shù)據(jù):醫(yī)師梳理并將腎虛血瘀證2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者年齡、性別、病程、血糖、骨密度等信息錄入我院研發(fā)的“臨床醫(yī)案診療信息采集系統(tǒng)”,后由質(zhì)控人員進(jìn)行逐一對(duì)比核查,確保數(shù)據(jù)庫中信息的完整性及準(zhǔn)確性。依據(jù)2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》[8]對(duì)中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一的結(jié)構(gòu)規(guī)范化,如“生地”統(tǒng)一為“地黃”,“云苓”統(tǒng)一為“茯苓”,“勾藤”統(tǒng)一為“鉤藤”,“北柴胡”統(tǒng)一為“柴胡”等。
193例患者中女157例,男36例,男女患病比率為1∶4.36。平均年齡(66.48±7.75)歲,病程(11.63±2.04)年。糖化血紅蛋白(8.24±2.56)%,骨密度T值為-2.92±0.48。
2.2.1用藥總體情況:使用中藥品種255種。使用頻次前20味中藥,見表1。其中最常用中藥為茯苓,每張?zhí)幏街谐霈F(xiàn)頻次所占比為78.52%。其中出現(xiàn)頻次超過40%的中藥還有白術(shù)、黃芪、澤瀉、地黃、桂枝。
2.2.2四氣五味及歸經(jīng)分析:中藥溫性藥92味(36.08%),寒性藥 89味(34.90%),平性藥 59味(23.14%),涼性藥10味(3.92%),熱性藥5 味(1.96%)。
中藥甘味藥156味(40.21%),苦味藥98味(25.26%),辛味藥82味(21.13%),酸味藥18味(4.64%),澀味藥17味(4.38%),淡味藥12味(3.09%),咸味藥5味(1.29%)。
表1 患者常用中藥(次/%)Table 1 Common Chinese medicines for the patients(case/%)
中藥入肝經(jīng)者多達(dá)123味(20.36%),入肺經(jīng)藥97味(16.06%),入胃經(jīng)藥76味(12.58%),入脾經(jīng)藥63味(10.43%),入腎經(jīng)藥62味(10.26%),入心經(jīng)藥57味(9.44%),入小腸經(jīng)藥57味(9.44%),入大腸經(jīng)藥31味(5.13%),入膀胱經(jīng)藥19味(3.15%),入膽經(jīng)藥13味(2.15%),入心包經(jīng)藥3 味(0.50%),入三焦經(jīng)藥3味(0.50%)。
2.2.3核心處方分析:通過熵聚類分析治療過程中所用全部中藥得到核心處方,共8味藥,分別為茯苓、紅花、黃芪、澤瀉、白術(shù)、桂枝、陳皮、柴胡,見圖1。
圖1 患者的中藥核心處方圖Fig.1 Core prescriptions of traditional Chinese medicines for the patients
2.2.4中藥藥對(duì)配伍:對(duì)全部中藥進(jìn)行相對(duì)固定的藥對(duì)配伍關(guān)聯(lián)分析,支持度>50%,置信度>70%的兩位藥配伍組合有4組,三味藥配伍組合有3組,見表2。
表2 常用藥對(duì)Table 2 Common drug pairs
納入研究患者平均年齡約66歲,平均病程約12年,與糖尿病患者病程10年以上往往伴有多種慢性并發(fā)癥相一致[10-11]。同時(shí)糖化血紅蛋白超過8%,與2型糖尿病患者控制目標(biāo)中糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)值小于7.0%相比,提示糖尿病綜合管理的達(dá)標(biāo)率尚低。
本研究統(tǒng)計(jì)193例腎虛血瘀證2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者信息,結(jié)果顯示出現(xiàn)頻次前5味的藥物有茯苓、白術(shù)、黃芪、澤瀉、地黃。其中溫性2味,寒性2味,平性1味。甘5味,淡1味,苦1味。歸脾經(jīng)3味,腎經(jīng)3味,心經(jīng)2味,肺經(jīng)2味,肝經(jīng)1味,胃經(jīng)1味,膀胱經(jīng)1味。從5味藥物的四氣及結(jié)合全部藥物中寒溫比例約1∶1來分析,認(rèn)為治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥寒溫并用,方能符合長(zhǎng)期患病患者寒熱錯(cuò)雜的病性特征?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為2型糖尿病發(fā)病機(jī)制與脾(胰)功能紊亂密切相關(guān)[12-13]。多選擇甘味藥物,甘味的五行歸脾,功效補(bǔ)益和中,不溫不燥,不會(huì)暗傷陰精,又甘淡養(yǎng)陰。且與應(yīng)用較多的苦味藥物配伍,苦能堅(jiān)陰,苦寒藥物燥熱之亢而保全陰氣,均符合傳統(tǒng)的消渴病陰虛燥熱的病機(jī)。同時(shí),甘味緩解止痛,能減輕以骨痛為主要表現(xiàn)的患者痛苦。多選擇歸脾經(jīng)、腎經(jīng)藥物,脾旺則生化充足,氣血源源不斷;痰濁不生,氣血調(diào)達(dá),濡養(yǎng)全身;入腎經(jīng)藥物可補(bǔ)髓填精,益陰助陽,活血通脈??梢娡ㄟ^脾腎同調(diào),從而改善2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者因“不通則痛”“不榮則痛”病癥。而從全部藥物的歸經(jīng)分析,入肝經(jīng)者最多。肝主藏血,在體合筋,連接骨節(jié),2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的筋骨病變是肝腎同病的外在表現(xiàn),又肝腎同源,故調(diào)腎不離疏肝、養(yǎng)肝等治法。
茯苓、澤瀉、地黃與藥物頻次較多的牡丹皮配伍,構(gòu)成六味地黃丸中的主要藥物,地黃偏補(bǔ)腎陰,補(bǔ)患者之不足而治本。茯苓、澤瀉、牡丹皮為其“三泄”藥物,祛濕、化濁、活血等以治患者之標(biāo)。四藥合用,補(bǔ)瀉兼顧,共治標(biāo)本。陳建鴻等[14]采用六味地黃丸治療55例2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者12月后,抗酒石酸酸性磷酸酶水平顯著低于對(duì)照組,骨鈣素水平明顯高于對(duì)照組,并明顯增加患者腰椎、股骨頸骨密度水平,提高臨床療效。另有多項(xiàng)研究顯示六味地黃丸可改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性疼痛、軀體和腦力疲勞等癥狀效果顯著[15-16]。又有研究顯示六味地黃丸治療腎陰虛證絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的機(jī)理可能與其上調(diào)CLCF1介導(dǎo)JAK-STAT信號(hào)通路、上調(diào) TNP1 基因促進(jìn)雌激素與其受體結(jié)合,促進(jìn)骨形成,改善骨質(zhì)疏松[17-18]。戴冰等[19]觀察牡丹皮作為主藥改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥大鼠模型的作用機(jī)制之一可能是通過調(diào)節(jié)股骨成骨細(xì)胞中OPG/RANKL/RANK 系統(tǒng)有關(guān)。
核心處方中茯苓為最核心藥物。茯苓味甘、淡,平。歸脾、腎等經(jīng),屬淡滲利濕之品,然味甘平補(bǔ)陽,重健脾,助生氣、生血之功效,故能鼓動(dòng)機(jī)體陽氣、精血外達(dá)于肢體,對(duì)于因寒、瘀、虛所致肢節(jié)疼痛皆有效。與其他核心藥物桂枝、白術(shù)配伍,為《金匱要略》中苓桂術(shù)甘湯之主藥,白術(shù)加強(qiáng)茯苓之健脾功效,桂枝通陽化氣,合之共湊祛除因脾虛所生痰濁、瘀血之邪。苓桂術(shù)甘湯也應(yīng)用于糖尿病前期、糖尿病的治療中。梁厚策等[20]、柯斌等[21]研究表明,苓桂術(shù)甘湯可降低患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、體重指數(shù)等,改善胰島素抵抗。紅花,辛、溫,歸心、肝經(jīng)。功效為活血通經(jīng),散瘀止痛。曹鵬沖等[22]觀察紅花煎劑對(duì)去卵巢大鼠模型能起到抑制腰椎骨量的丟失,提高腰椎骨的骨密度,促進(jìn)骨小梁變密、變粗,連續(xù)性增加,從而防治骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。
通過關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)的7組對(duì)藥中,在張雪竹等[23]研究白術(shù)-茯苓靶點(diǎn)-疾病相互作用網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)白術(shù)-茯苓改善骨質(zhì)疏松癥的作用靶點(diǎn)蛋白為PTGS2。二甲雙胍是治療糖尿病患者的基礎(chǔ)用藥,其較頻繁出現(xiàn)的胃痛、胃脹、惡心、泄瀉等胃腸道不良反應(yīng)往往影響患者的生存質(zhì)量。李晨[24]研究觀察到在服用二甲雙胍基礎(chǔ)上,加用茯苓-山藥可以明顯緩解患者的胃腸道不良反應(yīng),并且有輔助二甲雙胍降糖的作用。
本研究初步總結(jié)了寒溫并用、以甘味為主的補(bǔ)腎健脾活血類中藥基于“通則不痛”“榮則不痛”治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥補(bǔ)瀉兼顧,共治標(biāo)本的用藥規(guī)律,并體現(xiàn)中醫(yī)原創(chuàng)思維中的首先確立2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥這一疾病,再進(jìn)一步確立腎虛血瘀證型,通過改善現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及中醫(yī)癥狀而凸顯病證結(jié)合診治模式[25]。今后,將增加樣本量加強(qiáng)用藥規(guī)律的臨床驗(yàn)證觀察及開展作用機(jī)制探討,以期更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。