經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合125I粒子植入對(duì)宮頸癌根治性放療后復(fù)發(fā)的臨床觀察

鄧?yán)嫫?，程瑞文，?平，曹亞衡，劉 羽

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血管腫瘤介入科， 湖南 長(zhǎng)沙41007)

宮頸癌是女性常見的婦科腫瘤之一，每年全世界約56.9萬(wàn)新發(fā)患者，每年病死約31.1萬(wàn)人[1]。外科手術(shù)和放化療是重要的治療策略，但是這些手段會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體組織結(jié)構(gòu)和耐受性改變，一旦復(fù)發(fā)，治療困難，預(yù)后差[2]，既往根治性放療后復(fù)發(fā)的病人尤為明顯。本文針對(duì)此類病人采用動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合125I粒子植入治療策略，探討其臨床療效和臨床意義，以期為臨床治療提供參考方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2018年12月本院收治的根治性放療后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者40例為研究對(duì)象。同時(shí)具備以下標(biāo)準(zhǔn)納入研究[3]：①經(jīng)腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查和(或)病理活檢證實(shí)病灶復(fù)發(fā)；②病灶局部復(fù)發(fā)，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③無(wú)外科根治性手術(shù)指征；④具有可供MRI或CT評(píng)價(jià)的可測(cè)量靶病灶；⑤生存期預(yù)計(jì)≥3個(gè)月。具備以下標(biāo)準(zhǔn)之一納入排除:①心腦血管疾病與肝腎功能障礙；②精神疾病、治療依從性差；③凝血功能障礙；④合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(糖尿病等)；⑤合并其他部位惡性腫瘤。單純灌注化療組和灌注粒子聯(lián)合組均20例，兩組病例資料比較，差異無(wú)顯著性(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組病例資料比較

1.2 器材和化療藥品

使用飛利浦Brillance 64多層螺旋CT機(jī)和GE HDxt 3.0T核磁共振，北京天航科霖科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的放射性粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)，日本產(chǎn)18 G×200 mm穿刺針，北京安通放射性粒子植入槍。放射性碘125粒子由上海欣科股份有限公司生產(chǎn)，粒子活度為0.3～0.6 mCi。紫杉醇為浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格:30 mg/支，順鉑為齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格:10 mg/支。

1.3 方法

1.3.1 單純灌注化療組治療方法 采用經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)插管化療藥物灌注術(shù)方案。先雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈分別插管造影，然后經(jīng)導(dǎo)管先后累計(jì)給予紫杉醇100 mg/m2和順鉑50 mg/m2，化療藥分別稀釋成100 mL緩慢灌注(考慮動(dòng)脈內(nèi)高濃度化療藥物局部灌注給藥方式，藥效高。又因患者既往有過(guò)根治性放療和化療病史可能會(huì)一定程度導(dǎo)致骨髓造血功能抑制，故本研究降低化療藥物劑量)，根據(jù)雙側(cè)造影腫瘤染色權(quán)重分配雙側(cè)藥物比例，術(shù)后常規(guī)護(hù)胃、護(hù)肝、止嘔等對(duì)癥支持治療。

1.3.2 灌注粒子聯(lián)合組治療方法 采用動(dòng)脈內(nèi)化療藥物灌注聯(lián)合125I粒子植方案，化療藥物灌注治療同單純灌注化療組，術(shù)后7天復(fù)查血象、凝血常規(guī)和CT增強(qiáng)掃描，125I粒子植入方法[3]:①將CT增強(qiáng)圖像導(dǎo)入治療計(jì)劃系統(tǒng)，確定靶區(qū)，制定完整的植入計(jì)劃，處方劑量為120 Gy，如果病灶鄰近輸尿管、直腸、膀胱、尿道及皮下時(shí)采用活度0.3 mCi粒子，距離以上組織1.0 cm。②按照直腸外科手術(shù)行術(shù)前腸道準(zhǔn)備，術(shù)前口服腸道、膀胱充盈對(duì)比劑及放置陰道栓，合并腎盂積水的患者術(shù)前先處理積水。③使用定位柵格在體表定位，常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉，在預(yù)定穿刺點(diǎn)按計(jì)劃穿刺方向和深度使用18 G粒子植入針逐點(diǎn)進(jìn)行穿刺布針，必要時(shí)可采用實(shí)時(shí)超聲導(dǎo)向以避免膀胱、腸道、血管等組織器官損傷，經(jīng)CT掃描確定針尖深度達(dá)靶區(qū)最遠(yuǎn)后緣后，接放射性粒子植入槍，按照計(jì)劃以后退式逐個(gè)送入粒子，完成植入后行CT掃描，觀察粒子分布情況，傳輸圖像至計(jì)劃系統(tǒng)，即刻行劑量學(xué)評(píng)估，若出現(xiàn)冷區(qū)，在患者手術(shù)耐受能力允許情況下及時(shí)對(duì)粒子稀疏區(qū)進(jìn)行補(bǔ)種，否則1周后補(bǔ)種。④術(shù)后臥床休息，輻射防護(hù)護(hù)理，全靜脈營(yíng)養(yǎng)支持24 h，止血、護(hù)胃等對(duì)癥支持治療。

1.3.3 隨訪方法 術(shù)后每周復(fù)查血常規(guī),連續(xù)3周；每月復(fù)查CT和/或者M(jìn)RI,連續(xù)3個(gè)月；后每3月復(fù)查CT和/或者M(jìn)RI，持續(xù)3次，然后每半年復(fù)查一次。

1.4 臨床療效

參考WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR):腫瘤完全消失，影像學(xué)檢查不能顯示腫瘤或僅殘留粒子影像；部分緩解(PR):腫瘤最大徑比治療前減少≥50%；無(wú)變化(NC):腫瘤最大徑比治療前減少<50%或增大<25%；進(jìn)展(PD):腫瘤最大徑比治療前增大≥25%或粒子照射范圍內(nèi)出現(xiàn)新病灶。定義CR和PR病例為有效例數(shù)，有效率為(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，局部控制率為(CR+PR+NC)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 并發(fā)癥觀察指標(biāo)

①骨髓抑制，以粒細(xì)胞計(jì)數(shù)評(píng)估，計(jì)數(shù)(109/L)≥2.0為0度，1.9～1.5為Ⅰ度，1.4～1.0為Ⅱ度，0.9～0.5為Ⅲ度，<0.5為Ⅳ度。②觀察有無(wú)直腸瘺、尿道瘺和膀胱瘺等瘺形成。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0處理，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 粒子植入

聯(lián)合植入組靶區(qū)粒子植入的首次成功率95%(19/20)，單個(gè)病人植入18～60(42.46±5.75)顆粒子，粒子活度0.3～0.6(0.45±0.12)mCi，實(shí)際D90(90%腫瘤靶區(qū)接受的劑量)為50.6～180.5(120.1±20.6)Gy。

2.2 臨床療效

40例患者隨訪時(shí)間最短12個(gè)月，最長(zhǎng)60個(gè)月，平均19.5個(gè)月。兩組的CR、PR、PD、總有效率、局部控制率分別比較，均P<0.05，提示兩組間的CR、PR、PD、總有效率、局部控制率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，初步結(jié)論為灌注粒子聯(lián)合組臨床療效明顯優(yōu)于單純灌注化療組臨床療效，詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效的比較 (例)

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況

單純灌注化療組在治療結(jié)束后第25天發(fā)生1例直腸膀胱瘺，灌注粒子聯(lián)合組在治療結(jié)束后第40天發(fā)生1例直腸陰道瘺。兩組治療結(jié)束后連續(xù)三周的血常規(guī)監(jiān)測(cè)，骨髓抑制發(fā)生情況見表3，因?yàn)?度和Ⅰ度骨髓抑制在臨床上不需要處理，故合并成一組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，兩組治療后1～3周骨髓抑制狀況的比較，經(jīng)檢驗(yàn)0～Ⅰ度術(shù)后三周其χ2/P值分別為1.56/0.212、3.13/0.077、0.36/0.548，Ⅱ度其χ2/P值分別為1.11/0.292、1.59/0.212、0.36/0.548，術(shù)后1～2周發(fā)生Ⅲ度骨髓抑制其χ2/P值分別為0.36/0.548、1.11/0.292，以上均P>0.05，兩組骨髓抑制差異無(wú)顯著性，提示聯(lián)合粒子植入沒有明顯增加骨髓抑制的發(fā)生。

3 討 論

眾所周知，鱗癌占宮頸癌75%～80%[4]，放療是重要治療手段，既往根治性放療的宮頸癌復(fù)發(fā)患者，因組織和皮膚等曾接受過(guò)大劑量的射線，幾乎不

表3 兩組治療后1～3周骨髓抑制狀況的比較 (例)

能夠再次耐受外照射的劑量，復(fù)發(fā)的局部病灶內(nèi)照射成為重要的選擇[5-6]。125I粒子植入屬內(nèi)照射治療，其具有劑量分布可控性強(qiáng)、操作可重復(fù)性和微創(chuàng)性的特點(diǎn)，且治療不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)而成為近年來(lái)我國(guó)此類病人放療的推薦選擇之一[7-8]。

此類患者既往也可能經(jīng)歷了外科手術(shù)，其病灶部位局部解剖結(jié)構(gòu)可能受到嚴(yán)重破壞，復(fù)發(fā)后再次根治性切除手術(shù)變得十分困難。化療也是常用的治療策略之一。順鉑屬周期非特異性化療藥，其抗癌活性跟血藥濃度呈正比，據(jù)報(bào)道[9]在復(fù)發(fā)型宮頸癌中靜脈單用有效率可達(dá)30%。紫杉醇是細(xì)胞特異性抗腫瘤活性藥物，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，對(duì)癌細(xì)胞有直接殺傷效用，順鉑聯(lián)合紫杉醇方案是宮頸癌復(fù)發(fā)的常用化療方案。但復(fù)發(fā)的宮頸癌因既往的化療可能出現(xiàn)耐藥且復(fù)發(fā)病灶局部血供欠佳均可導(dǎo)致有效血藥濃度減低，這些因素可能導(dǎo)致目前靜脈化療療效不佳。經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療理論上很好的解決了靜脈化療的缺陷。將導(dǎo)管直接插入腫瘤的供血?jiǎng)用}內(nèi)，緩慢灌注高濃度的化療藥物，因腫瘤組織內(nèi)血藥濃度高和首過(guò)效應(yīng)，可以顯著增加腫瘤的殺傷作用而提高療效。李博[10]采用順鉑+紫杉醇方案對(duì)比全身靜脈化療與動(dòng)脈灌注化療對(duì)于中晚期宮頸癌的療效，結(jié)果提示動(dòng)脈灌注化療用藥方式療效明顯優(yōu)于全身靜脈化療，其中動(dòng)脈灌注化療組的CR、PR和總有效率高于本文單純灌注化療組數(shù)值，而PD低，分析主要原因可能為本文病例均為復(fù)發(fā)病例，可能存在化療藥物耐藥和局部血供不足有關(guān)。陳永富等[11]亦采用該化療方案對(duì)比全身靜脈化療與靜脈化療聯(lián)合125I粒子植入對(duì)復(fù)發(fā)型宮頸癌患者的療效，結(jié)果提示后者療效優(yōu)于單純靜脈化療，其聯(lián)合組的NC(12%)、PD(10%)、總有效率(78%)和局部控制率(90%)與本文灌注粒子聯(lián)合組的NC(15%)、PD(10%)、總有效率(75%)和局部控制率(90%)一致，但本文復(fù)發(fā)病例動(dòng)脈灌注化療治療僅執(zhí)行一次后植入粒子觀察療效，而他們連續(xù)四次靜脈化療后才植入粒子觀察療效，結(jié)果一致提示動(dòng)脈灌注化療優(yōu)于全身靜脈化療，且本研究的CR(30%)高于其CR(18%)，本文灌注粒子聯(lián)合組使用的治療策略可能優(yōu)于靜脈化療聯(lián)合125I放射性粒子植入。栗國(guó)梁等[12]對(duì)比單純125I粒子植入與聯(lián)合鴉膽子油動(dòng)脈灌注對(duì)于復(fù)發(fā)宮頸癌的療效，其結(jié)論為后者(聯(lián)合組)的療效顯著，其聯(lián)合組的NC(12.5%)、PD(5%)、總有效率(82.5%)與本文灌注粒子聯(lián)合組的NC(15%)、PD(10%)、總有效率(75%)大致相仿，但本文灌注粒子聯(lián)合組的CR(30%)高于其CR(17.5%)，分析可能與本研究使用的順鉑+紫杉醇化療方案區(qū)別于鴉膽子油有關(guān)。Han 等[13]對(duì)17 例復(fù)發(fā)宮頸癌患者采用放射性粒子植入治療，其CR(35.2%)和本文CR接近，但其PR(23.5%)和有效率(58.8%)明顯低于本文灌注粒子聯(lián)合組的30%、75%，而其PD(41.2%)顯著高于本文，其整體療效低于本灌注粒子聯(lián)合組，可能與本研究聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療有關(guān)。

粒子植入術(shù)中的并發(fā)癥主要存在穿刺布種過(guò)程中，CT引導(dǎo)和術(shù)前計(jì)劃使得發(fā)生率很低[8,14]，近年來(lái)，3D打印技術(shù)的應(yīng)用[15]，個(gè)體化模板設(shè)計(jì)和打印，提高了布種位置的精確性，同時(shí)縮短了手術(shù)時(shí)間，減少調(diào)針次數(shù)，可以很大程度地減輕患者痛苦，降低并發(fā)癥的發(fā)生率。粒子植入術(shù)后的并發(fā)癥主要與粒子劑量和所在位置有關(guān)，常見的是劑量過(guò)大導(dǎo)致鄰近組織損傷，甚至壞死和穿孔形成瘺道、瘺管。粒子計(jì)劃系統(tǒng)的使用使得劑量精準(zhǔn)，聯(lián)合模板的使用可以真正實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)個(gè)體化內(nèi)放療。本研究中單純灌注化療組發(fā)生的1例瘺，分析可能與根治性放療有關(guān)，聯(lián)合植入組發(fā)生的1例瘺，其位置區(qū)域周邊無(wú)125I粒子存在，理論上與粒子的輻射無(wú)關(guān)，也可能是與根治性放療有關(guān)。本文兩組對(duì)骨髓的抑制差異無(wú)顯著性，與粒子在腫瘤區(qū)域內(nèi)輻射距離短，對(duì)骨髓影響少有關(guān)。骨髓抑制與化療藥物密切相關(guān)，聯(lián)合方案沒有明顯增加骨髓抑制。

本文收集的病例數(shù)僅40例，樣本量偏少，且病例時(shí)間分布跨度大，未能夠?qū)ι媛蔬M(jìn)行統(tǒng)計(jì)，增加樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間可進(jìn)一步觀察遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合125I粒子植入治療對(duì)根治性放療后宮頸癌復(fù)發(fā)患者有較好的臨床療效，值得進(jìn)一步研究。